Projet thèse BILSavagner
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Projet thèse BIL : Génomique fonctionnelle des tumeurs riches en mitochondries
Contexte:
Les tumeurs se développant au dépend du tissu endocrine sont riches en mitochondries. Le
tissu thyroïdien a la particularité de pouvoir présenter des tumeurs bénignes et malignes,
dont la quantité en mitochondries augmente en fonction de l’agressivité tumorale. Il y a donc
dans ce type de tumeurs la possibilité de rechercher des voies de régulation de la
prolifération mitochondriale pouvant être associées au degré de tumorigenèse. Nous avons
précédemment mis en évidence qu'un coactivateur nucléaire, pouvant assurer la
coordination entre prolifération mitochondriale et cellulaire, était surexprimé dans une
tumeur thyroïdienne extrêmement riche en mitochondries, la tumeur oncocytaire.
Nous avons abordé la classification moléculaire des tumeurs thyroïdiennes en réalisant une
étude la plus exhaustive possible des pathologies thyroïdiennes folliculaires. Nous avons
ainsi inclus 12 classes histologiques de lésions thyroïdiennes, reflet de plus de 90% des
pathologies folliculaires. Cette étude nous a permis d’identifier 12 profils transcriptionnels
permettant de définir 3 groupes homogènes de lésions : bénignes, malignes et oncocytaires.
Cependant, plusieurs catégories histologiques, bénignes ou atypiques, présentent un profil
transcriptionnel ne correspondant pas à celui défini pour l’un de ces 3 groupes. Ces lésions
étant histologiquement classées en tumeurs ...
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Contexte:
Les tumeurs se développant au dépend du tissu endocrine sont riches en mitochondries. Le
tissu thyroïdien a la particularité de pouvoir présenter des tumeurs bénignes et malignes,
dont la quantité en mitochondries augmente en fonction de l’agressivité tumorale. Il y a donc
dans ce type de tumeurs la possibilité de rechercher des voies de régulation de la
prolifération mitochondriale pouvant être associées au degré de tumorigenèse. Nous avons
précédemment mis en évidence qu'un coactivateur nucléaire, pouvant assurer la
coordination entre prolifération mitochondriale et cellulaire, était surexprimé dans une
tumeur thyroïdienne extrêmement riche en mitochondries, la tumeur oncocytaire.
Nous avons abordé la classification moléculaire des tumeurs thyroïdiennes en réalisant une
étude la plus exhaustive possible des pathologies thyroïdiennes folliculaires. Nous avons
ainsi inclus 12 classes histologiques de lésions thyroïdiennes, reflet de plus de 90% des
pathologies folliculaires. Cette étude nous a permis d’identifier 12 profils transcriptionnels
permettant de définir 3 groupes homogènes de lésions : bénignes, malignes et oncocytaires.
Cependant, plusieurs catégories histologiques, bénignes ou atypiques, présentent un profil
transcriptionnel ne correspondant pas à celui défini pour l’un de ces 3 groupes. Ces lésions
étant histologiquement classées en tumeurs ...
Projet thèse BIL : Génomique fonctionnelle des tumeurs riches en mitochondries
Contexte:
Les tumeurs se développant au dépend du tissu endocrine sont riches en mitochondries. Le
tissu thyroïdien a la particularité de pouvoir présenter des tumeurs bénignes et malignes,
dont la quantité en mitochondries augmente en fonction de l’agressivité tumorale. Il y a donc
dans ce type de tumeurs la possibilité de rechercher des voies de régulation de la
prolifération mitochondriale pouvant être associées au degré de tumorigenèse. Nous avons
précédemment mis en évidence qu'un coactivateur nucléaire, pouvant assurer la
coordination
entre prolifération mitochondriale et cellulaire, était surexprimé dans une
tumeur thyroïdienne extrêmement riche en mitochondries, la tumeur oncocytaire.
Nous avons abordé la classification moléculaire des tumeurs thyroïdiennes en réalisant une
étude la plus exhaustive possible des pathologies thyroïdiennes folliculaires. Nous avons
ainsi inclus 12 classes histologiques de lésions thyroïdiennes, reflet de plus de 90% des
pathologies folliculaires. Cette étude nous a permis d’identifier 12 profils transcriptionnels
permettant de définir 3 groupes homogènes de lésions : bénignes, malignes et oncocytaires.
Cependant, plusieurs catégories histologiques, bénignes ou atypiques, présentent un profil
transcriptionnel ne correspondant pas à celui défini pour l’un de ces 3 groupes. Ces lésions
étant histologiquement classées en tumeurs bénignes, nous postulons
qu’elles représentent
des lésions «
intermédiaires » d’un continuum benin-malin.
Notre première étude a ainsi
permis de préciser les profils transcriptionnels essentiels à l’évolutivité des tumeurs mais ne
correspondant pas encore à des spécificités histologiques.
Projet :
Certains points restent encore à éclaircir :
-
la comparaison de 12 classes de pathologies, de tailles différentes (entre 3 et 30
échantillons par classe). Une classification non supervisée de ces tumeurs s’éloigne
sensiblement des types histologiques connus. Il serait intéressant de développer une
méthode multivariée permettant de comparer toutes ces classes et échantillons en
même temps et non deux à deux. La modélisation des profils d’expression pourrait se
faire par modèles linéaires de régressions multiples en fonction des signatures
fonctionnelles. Ceci devrait nous permettre d’envisager un classement des lésions en
fonction d’une éventuelle progression tumorale et ainsi approcher cette notion de
continuum.
-
certaines classes de tumeurs sont rares : cancers folliculaires, cancers oncocytaires
rendant l’analyse statistique difficile. Il serait intéressant de pouvoir regrouper dans
une méta-analyse les données de la littérature sur ces types de prélèvements, par
homogénéisation des données provenant de puces différentes. Les variations
systématiques inter et intra-laboratoires rendent cette tâche délicate. Une
normalisation pourrait se faire grâce à l’étude des profils d’expression de groupes de
lésions
thyroïdiennes
plus
fréquentes
(cancers
papillaires,
adénomes
macrofolliculaires), qui se retrouvent de façon significatives dans les publications.
-
Nous n’avons pas clairement défini un profil associé à la régulation différentielle de la
prolifération mitochondriale dans les tumeurs thyroïdiennes. Certaines fonctions de la
mitochondrie sont spécifiquement liées à l’expression du coactivateur transcriptionnel
que nous avons identifié dans les tumeurs oncocytaires. Mais des publications
récentes montrent que d’autres noeuds de régulation existent (Mootha
et al
. , 2003 et
2004). Ces noeuds de régulation semblent concerner des fonctions moins clairement
associées à l’énergétique mitochondriale mais pourraient représenter des fonctions
« favorisées » dans certains types tumoraux. Ceci pourrait expliquer l’absence de
profil clair dans notre jeu de données comprenant beaucoup de tumeurs oncocytaires
dont le noeud de régulation énergétique est prédominant. Nous aimerions pouvoir
développer un outil d’étude des réseaux de régulation impliqués dans la prolifération
mitochondriale des tumeurs thyroïdiennes. Ces réseaux devraient être intriqués dans
les réseaux de régulation de la prolifération cellulaire et de la différentiation tissulaire.
Une des difficultés de l’étude de ces réseaux réside sûrement dans une faible
différence d’index de prolifération entre tumeurs bénignes et malignes dans le tissu
thyroïdien.
Le projet de thèse consiste à:
-
développer des outils d’analyse des 3 points ci dessus pour le jeu de données
précédemment défini (12 classes, 166 prélèvements)
-
analyser un futur jeu de données associé au projet d’étude des noeuds de régulation
de la prolifération mitochondriale. Pour cela des lignées cellulaires thyroïdiennes
humaines (6 lignées établies et 6 lignées primaires) seront cultivées en présence
d'inhibiteurs spécifiques (SiRNA) des facteurs de transcription connus pour leur
implication dans la biogenèse mitochondriale (NRF-1, NRF-2, ERR
α
, PRC). Une
inhibition progressive de ces facteurs transcriptionnels devrait permettre de définir
l'organisation de ces noeuds de régulation.
