M1 ESPRC Les données de survie Année Universitaire
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Niveau: Supérieur, Master, Bac+4
M1 – ESPRC – Les données de survie Année Universitaire 2011 - 2012 Faculté de Médecine Montpellier-NîmesN. Molinari (Mise ligne 08/04/12 – LIPCOM) Les données de survie Nicolas Molinari, UMR729, DIM CHU de Montpellier •Problématique •Type de données •Notion de censures •Outils statistiques •Modèles paramétriques •Modèles non paramétriques •Modèles semi paramétriques •Prolongements Problématique • On observe un délais entre le début d'un suivi et la date de réalisation d'un événement d'intérêt • Exemple : délais entre la mise en place d'un traitement et la guérison • La période de suivi est finie, il ya donc des événements non encore observés à la fin du suivi • Des covariables peuvent influencer le processus Définitions • Date d'origine (date de naissance, de diagnostique, de début de traitement, …) do • Date de dernières nouvelles (événement : décès, progression, rechute, …; censure : dernière observation sans événement) ddn • Délai de survie = ddn – do (durée de vie, de survie, de survie sans rechute, …) Observations • Soit T la variable aléatoire du délai • Soit ? la variable qui indique le type d'observation (?=1 si événement, ?=0 si censure) • Soient X1, X2, …, Xp des covariables • Les données disponibles sont n réalisations indépendantes de ces variables aléatoires : (ti, ?i, x1i, …, xpi) pour i = 1, …, n
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M1 – ESPRC – Les données de survie Année Universitaire 2011 - 2012 Faculté de Médecine Montpellier-NîmesN. Molinari (Mise ligne 08/04/12 – LIPCOM) Les données de survie Nicolas Molinari, UMR729, DIM CHU de Montpellier •Problématique •Type de données •Notion de censures •Outils statistiques •Modèles paramétriques •Modèles non paramétriques •Modèles semi paramétriques •Prolongements Problématique • On observe un délais entre le début d'un suivi et la date de réalisation d'un événement d'intérêt • Exemple : délais entre la mise en place d'un traitement et la guérison • La période de suivi est finie, il ya donc des événements non encore observés à la fin du suivi • Des covariables peuvent influencer le processus Définitions • Date d'origine (date de naissance, de diagnostique, de début de traitement, …) do • Date de dernières nouvelles (événement : décès, progression, rechute, …; censure : dernière observation sans événement) ddn • Délai de survie = ddn – do (durée de vie, de survie, de survie sans rechute, …) Observations • Soit T la variable aléatoire du délai • Soit ? la variable qui indique le type d'observation (?=1 si événement, ?=0 si censure) • Soient X1, X2, …, Xp des covariables • Les données disponibles sont n réalisations indépendantes de ces variables aléatoires : (ti, ?i, x1i, …, xpi) pour i = 1, …, n
- délai de survie
- méthode de kaplan-meier
- events events
- variable aléatoire
- données de survie année
- survie sans rechute
- méthode du maximum de vraisemblance
- censure
M1 – ESPRC – Les données de survie
N. Molinari
Les données de survie
• Problématique • Type de données • Notion de censures • Outils statistiques • Modèles paramétriques • Modèles non paramétriques • Modèles semi paramétriques • Prolongements
Nicolas Molinari, UMR729, DIM CHU de Montpellier
Définitions • Date d’origine (date de naissance, de diagnostique, de début de traitement, …)do • Date de dernières nouvelles (événement : décès, progression, rechute, …; censure : dernière observation sans événement)ddn • Délai de survie = ddn – do (durée de vie, de survie, de survie sans rechute, …)
(Mise ligne 08/04/12 – LIPCOM)
Problématique
Année Universitaire 2011 - 2012
• On observe un délais entre le début d’un suivi et la date de réalisation d’un événement d’intérêt • Exemple : délais entre la mise en place d’un traitement et la guérison • La période de suivi est finie, il ya donc des événements non encore observés à la fin du suivi • Des covariables peuvent influencer le processus
Observations
• SoitTla variable aléatoire du délai •d Soit lavariable qui indique le type d d d’observation (=1 si événement,=0 si censure) 1 2p • Soient…, XX ,X ,des covariables
• Les données disponibles sontnréalisations indépendantes de ces variables aléatoires : 1 p d (ti,i, xi, …, xi) pour i = 1, …,n
Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes
M1 – ESPRC – Les données de survie
N. Molinari
La variable aléatoireTet la fonctionS
• T est une v.a. positive (la loi normale ne sera pas la loi de référence) •³ S(t)=P(T t)est la fonction de survie calculée au tempst • Sest une fonction décroissante de 1 à 0 • Sdoit être estimée (à partir des observations), en supposant ou non un modèle
Les objets mathématiques •³ S(t)= P(St) • F(t)=1-S(t)=la fonction de répartition • f(t)=la fonction de densité
• h(t)=la fonction de hasard instantané • H(t)=la fonction de risque cumulative
• Ces différentes fonctions « définissent » la loi de la v.a.T.
(Mise ligne 08/04/12 – LIPCOM)
Exemple Survie sans Rechute
Année Universitaire 2011 - 2012
0 1224 36 48 60 72 84 96 Mois 4EP 3BEP CISCA/VB 4BEP
La fonction de hasard instantané • h(t) est la fonction de risque instantané (taux de risque, force de mortalité). C’est la probabilité conditionnelle d’observer un événement à T=t sachant que l’événement en question n’a pas été observé avant t,
• On peut « imaginer » cette fonction (donc lui donner une forme paramétrique)
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La censure
Souvent, on observe seulement une borne inférieure pourT
d d0 On observe la paire (Toù; ),T= min(Y;C) et= I(T C); où C est une variable aléatoire de censure. On suppose queTetCsont indépendantes
Modèles paramétriques
l Le modèle le plus simple esth(t)=(une constante), on l a alors le modèle exponentiel de paramètre.
On peut donner d’autres formes paramétriques à la fonctionh(t)(Weibull, polynomial, Log-Logistique, Log-Normal, …).
L’estimation des paramètres se fait par la méthode du maximum de vraisemblance à partir d’un échantillon d dd (T1;1); … ; (Tn;n) de (T; ).
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Année Universitaire 2011 - 2012
Types de censure
• Censure non aléatoire : expérimentation animale, durée de surveillance fixée à l’avance
• Censure aléatoire : hypothèse classique, indépendance entre le processus de censure et le processus de survie
• Notions de censure à droite et à gauche
Méthodes non paramétriques Méthode actuarielle
Méthode de Kaplan-Meier
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Kaplan-Meier
Exemple
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Kaplan-Meier
Formule de Greenwood :
Année Universitaire 2011 - 2012
Comparaisons, tests • Quellescomparaisons ? – Les probabilités de décès sont-elles différentes entre 2 groupes A et B ? ¹ • H :p =p vs.H : pp 0 AB 1A B – Les taux de survie sont-elles différentes entre 2 groupes A et B ? ¹ • H0: SA(t) = SB(t) vs. H1: SA(t) SB(t) – Les forces de mortalité sont-elles différentes entre 2 groupes A et B ? ¹ • H0: hA(t) = hB(t) vs. H1: hA(t) hB(t) ¹ • hA(t) / hB(t) = r (risque relatif), H0: r =1 vs. H1: r1
• Testdu Log rank Nombre de décès observé = Nombre de décès attendu SI un seul groupe (sous l’hypothèse nulle)
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M1 – ESPRC – Les données de survie
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Exemple • Alco=0(n=16) • Alco=1(n=14) 17, 23, 39, 45, 56, 80, 98, 134,69, 120, 163, 205,231*,311, 152*,189, 252*,390, 457337*,, 488*560, 633*, 692*, 809*, 912, 1042*, 1298, 1497*, 1562* | EventsEvents Kaplan-Meier survival estimates, by alco alco | observedexpected -------+-------------------------0 |7 12.71 1 |11 5.29 -------+-------------------------Total 1818.00 chi2(1) =9.501000 15000 500 analysis time Pr>chi2 =0.0021alco = 0alco = 1
Prolongements
• Cas des risques compétitifs
• Cas de la censure informative
• Cas d’effets non linéaires des covariables
(Mise ligne 08/04/12 – LIPCOM)
Année Universitaire 2011 - 2012
Modèles semi paramétriques
•b h(t|x)=h0(t)exp( x) • Notion de vraisemblance partielle • Interprétation des résultats en termes de RR
• Exemple : Variable Estimationdu coefficientIC à 95%p-value Sexe (1=homme, 0= femme)-0.9; -0.10.04 -0,5 Age (1=plus de 50 ans, 0=moins de 50)0.5; 1.80.02 1,2 IMC (indice de masse corporelle)0,18;0,25 0.005 0,21 DRB1*04 -0.6;0.10.06 -0,3 DMB1*103 0.2;1.00.03 0,6
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