Présentation clinique et étiologie des hépatites , livre ebook
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Date de parution
01 janvier 2019
Nombre de lectures
4
Langue
Français
Poids de l'ouvrage
2 Mo
L’hépatite est définie par une atteinte nécrotico-inflammatoire du foie. Les causes en sont multiples et doivent être reconnues pour une éventuelle intervention thérapeutique, qui peut parfois être urgente dans le cadre des hépatites sévères. L’éviction du facteur causal (toxique : alcool, médicament) ou son contrôle (virosuppression dans le cadre des hépatites virales, immunosuppression efficace d’un mécanisme immunologique dans le cadre des hépatites auto-immunes, par exemple) permet en effet, au stade d’hépatite aiguë, d’obtenir le plus souvent l’amélioration puis la normalisation du foie du fait des capacités de régénération hépatique. La survenue d’une hépatite fulminante ou subfulminante nécessitant une transplantation hépatique en urgence est rare (Figure S11-P1-C2-1). La persistance du facteur causal (notamment au-delà de 6 mois, définissant habituellement les hépatites chroniques) va être à l’origine d’une inflammation qui va engendrer des dépôts de fibrose dont la progression, en l’absence d’intervention thérapeutique efficace, sera à l’origine d’une extension septalisante de la fibrose qui peut conduire à la constitution d’une cirrhose, caractérisée par la présence de nodules de régénération et d’une désorganisation architecturale qui expliquent l’hypertension portale et l’insuffisance hépatocellulaire. Le contrôle du facteur causal peut, au contraire, permettre d’espérer un remodelage de la fibrose et une amélioration, voire une normalisation de l’histologie hépatique. La cirrhose, conséquence de toutes les hépatites qui n’auraient pas été reconnues et traitées suffisamment tôt, est un état précancéreux qui expose, en plus des complications non carcinomateuses de l’hypertension portale (ascite, hémorragies variqueuses) et de l’insuffisance hépatocellulaire (ascite, encéphalopathie), au risque de carcinome hépatocellulaire. Le risque hépatite/cirrhose/carcinome hépatocellulaire (voir Figure S11-P1-C2-1) est celui de toute hépatite chronique qui n’aurait pas été efficacement diagnostiquée et traitée.
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1
Hépatologie
Chapitre S11-P01-C02 Présentation clinique et étiologie des hépatites
S P , A V -P , M C TANISLAS OL NAÏS ALLET ICHARD ARION OROUGE TPHILIPPESOGNI E
20 00
2 0 1-C P0 1- S1
L’hépatite est définie par une atteinte nécrotico-inflammatoire du foie. Les causes en sont multiples et doivent être reconnues pour une éventuelle intervention thérapeutique, qui peut parfois être urgente dans le cadre des hépatites sévères. L’éviction du facteur causal (toxique : alcool, médicament) ou son contrôle (virosuppression dans le cadre des hépatites virales, immunosuppression efficace d’un mécanisme immunologique dans le cadre des hépatites auto-immunes, par exemple) permet en effet, au stade d’hépatite aiguë, d’obtenir le plus souvent l’amélioration puis la normalisation du foie du fait des capacités de régénération hépatique. La survenue d’une hépatite fulminante ou subfulminante nécessitant une transplanta-tion hépatique en urgence est rare (Figure S11-P01-C02-1). La per-sistance du facteur causal (notamment au-delà de 6 mois, définissant habituellement les hépatites chroniques) va être à l’origine d’une inflammation qui va engendrer des dépôts de fibrose dont la pro-gression, en l’absence d’intervention thérapeutique efficace, sera à l’origine d’une extension septalisante de la fibrose qui peut conduire à la constitution d’une cirrhose, caractérisée par la présence de nodules de régénération et d’une désorganisation architecturale qui expliquent l’hypertension portale et l’insuffisance hépatocellulaire.
Foie normal
Cirrhose
Décompensation
Ascite Hémorragie digestive
Hépatite aiguë
Hépatite chronique
Décès ou transplantation
Figure S11-P01-C02-1
S11P01C02
Guérison
Hépatite fulminante
Carcinome hépatocellulaire
Histoire naturelle des hépatites.
Le contrôle du facteur causal peut, au contraire, permettre d’espérer un remodelage de la fibrose et une amélioration, voire une normali-sation de l’histologie hépatique. La cirrhose, conséquence de toutes les hépatites qui n’auraient pas été reconnues et traitées suffisam-ment tôt, est un état précancéreux qui expose, en plus des complica-tions non carcinomateuses de l’hypertension portale (ascite, hémorragies variqueuses) et de l’insuffisance hépatocellulaire (ascite, encéphalopathie), au risque de carcinome hépatocellulaire. Le risque hépatite/cirrhose/carcinome hépatocellulaire (voirS11-P01- Figure C02-1) est celui de toute hépatite chronique qui n’aurait pas été effi-cacement diagnostiquée et traitée.
Étiologie des hépatites
Un grand nombre d’infection peut s’accompagner d’anomalies bio-logiques hépatiques. Le terme « hépatite virale » doit être réservé aux maladies associées aux virus ayant un véritable hépatotropisme avec, comme manifestation prédominante, une hépatite clinicobiologique. En une vingtaine d’années, les progrès dans la connaissance des hépatites virales ont été considérables. L’alphabet des virus hépa-totropes s’est élargi, et aux virus A et B se sont ajoutés les virus C, D, E et G. Cette liste n’est pas exhaustive puisque l’existence de virus non-A, non-B, non-C, non-D, non-E est fortement suggérée par les hépa-tites aiguës ou chroniques pour lesquelles aucun marqueur traditionnel ou nouvellement identifié d’infection n’a été trouvé, même en utilisant des techniques aussi sensibles que l’amplification génomique. Ces techniques sensibles ont permis d’identifier de nouveaux virus (trans fusiontransmitted virus; TTV ou SEN-virus, VHG) dont l’impor-tance physiopathologique est modeste, voire nulle. Aux infections virales B qui étaient à tort considérées comme un problème ne concernant que des populations à risque (représentant néanmoins 257 millions de personnes dans le monde selon l’OMS en 2017), se sont additionnées les infections virales C qui posent un pro-blème ubiquitaire touchant 71 millions de personnes, pour lesquelles, dans un quart des cas, aucun facteur de risque viral n’est objectivé. Les hépatites virales sont aujourd’hui un problème majeur de santé e publique car représentant la 7 cause de mortalité dans le monde. Les rapides progrès dans les stratégies diagnostiques et thérapeu-tiques rendent illusoire tout texte qui se voudrait exhaustif. Le but de ce chapitre a été principalement de résumer les données récemment acquises sur l’épidémiologie, le diagnostic, l’évolution et le traitement des hépatites virales. Le pari est dorénavant double : améliorer les prises en charge curatives des hépatites virales et développer les prophy-laxies en favorisant, par exemple, les recherches visant à fabriquer un vaccin contre le virus de l’hépatite C (VHC) qui, à l’instar du vaccin contre le virus de l’hépatite B (VHB), permettra de prévenir la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire qui est, en fréquence, le deuxième can-cer mondial. Les causes des hépatites aiguës sont nombreuses et doivent être rapi-dement identifiées, notamment dans les formes symptomatiques, voire sévères car certaines relèvent d’un traitement spécifique qui peut en modifier significativement le pronostic (sevrage d’alcool, arrêt d’un médicament responsable d’une hépatotoxicité, traitement antiviral ou immunosuppresseur des maladies auto-immunes…) (Tableau S11-P01-C02-I).
Tableau S11-P01-C02-I
Principales causes des hépatites aiguës.
Hépatites virales (sérologie et virologie moléculaire) Hépatites médicamenteuses, toxiques ou immunoallergiques Hépatites toxiques : amanite phalloïde, solvants industriels… Hépatites auto-immunes : auto-anticorps spécifiques (antimuscle lisse de spécificité anti-actine ou antimicrosome de foie et de rein ouantiliver kidney microsomes[LKM] de type 1, anti SLA) Hépatite alcoolique aiguë, Maladie de Wilson dans une forme aiguë Foie de choc
L’anamnèse et les marqueurs viraux permettent d’éliminer : – les hépatites médicamenteuses (hépatotoxicité directe,immuno allergique ouidiosyncrasique) ; toute prise médicamenteuse peut être hépatotoxique, justifiant un interrogatoire complet incluant les stupé-fiants (cocaïne, métamphétamine ou buprénorphine injectée), la phy-tothérapie, particulièrement depuis les trois derniers mois, et les anesthésies récentes (dérivés halogénés…). Les médicaments sont la première cause d’hépatite aiguë chez le sujet âgé, polymédicamenté. Le diagnostic repose sur le croisement d’arguments sémiologiques et chronologiques ; – les hépatites toxiques ; amanite phalloïde, solvants industriels… ; – les hépatites virales qui sont détaillées plus loin ; – les hépatites auto-immunes, dont le diagnostic repose sur la recherche des auto-anticorps spécifiques (antimuscle lisse de spécificité anti-actine ou antimicrosome de foie et de rein ouantiliver kidney microsomesde type [LKM] 1) ; la négativité des marqueurs sérolo-giques dans environ 10 % des cas justifiera une biopsie hépatique qui orientera vers une étiologie auto-immune devant un infiltrat à plasmo-cytes et unepiecemeal necrosis) ; – l’hépatite alcoolique aiguë, principalement en cas de stéatose microvésiculaire (spongiocytose) qui peut s’associer à une forte hypertransaminasémie ; elle survient dans 90 % des cas sur une cir-rhose préexistante ; – les formes aiguës des maladies de Wilson, souvent chez l’enfant ou l’adolescent avec des manifestations neuropsychiques et une anémie hémolytique associées à l’hépatite aiguë (ou chronique) ; on peut les identifier par les dosages diagnostiques de la cuprémie, du cuivre ionisé, de la cuprurie, de la céruléoplasmine et du cuivre intrahépatique ; – les rares « foies de choc » dont les caractéristiques (choc avéré, troubles du rythme paroxystiques…) permettent un diagnostic facile ; souvent, la cause cardiogénique peut passer totalement inaperçue ; – le syndrome de Budd-Chiari, thrombose des veines sus-hépatiques qui sera détaillé au chapitre S11-P01-C04 ; – les rares migrations cholédociennes pseudo-hépatitiques.
Épidémiologie et diagnostic sérologique des hépatites virales
Infection par le virus de l’hépatite A (VHA)
Particules virales Le VHA est un virus à acide ribonucléique (ARN), sans enveloppe, appartenant au groupe des picornavirus. Le génome ARN code une polyprotéine clivée secondairement en différentes protéines. Le VHA a un tropisme uniquement hépatocytaire ; la pénétration se fait à travers la barrière gastro-intestinale. Après pénétration dans l’hépatocyte, la multiplication du génome est assurée par la synthèse d’un ARN à polarité négative qui sert d’intermédiaire pour la synthèse de l’ARN génomique à polarité positive qui est encapsidé. Les virions sont sécrétés dans les canaux biliaires, puis excrétés dans les selles.
S11P01C02 Présentation clinique et étiologie des hépatites
La virémie est extrêmement brève (environ une semaine en moyenne). 9 Précocement, à la phase aiguë, on détecte dans les selles jusqu’à 10 /ml 5 3 de particules virales contre 10 /ml dans le sérum et 10 /ml dans la salive. Le virus n’est pas excrété dans les urines ou dans les sécrétions vaginales. Le temps d’incubation varie entre 2 à 6 semaines.
Réactions sérologiques Les marqueurs de l’hépatite A sont sensibles. La présence des anti-gènes viraux ou du génome viral (ARN du VHA) peut être détectée dans les selles, le sang ou l’environnement (aliments, eau), signant la contamination. En routine, seuls sont utilisés les marqueurs de la réponse immunitaire qui donnent une information fiable sur le carac-tère récent ou ancien d’une infection et sur le niveau d’immunité face à une nouvelle exposition. Le diagnostic d’hépatite A repose sur la présence d’anticorps anti-VHA de type immunoglobulines M (IgM) apparaissant dès le début des symptômes clinicobiologiques et signant, seuls, le caractère récent de l’infection (Figure S11-P01-C02-2). La présence d’anticorps anti-VHA de type IgG témoigne d’une rencontre ancienne avec le VHA et ne peut en aucune façon rendre compte d’une hépatite aiguë ; à l’inverse, leur présence signe une immunité durable et efficace. Il n’y a pas de portage chronique du VHA ni d’hépatite chronique liée au VHA.
Prévalence Les infections par le VHA sont d’autant plus fréquentes et plus pré-coces que le niveau d’hygiène est bas. On distingue ainsi trois zones, de haute endémicité (type Afrique du Nord, Indonésie, CEI), d’endémi-cité intermédiaire (Hong Kong, Singapour, Europe du Sud) ou d’endémicité faible (Suisse, Scandinavie, Allemagne). L’incidence de l’hépatite A évolue de façon cyclique par grandes épidémies à inter-valles réguliers tous les 5 à 10 ans. Le virus circule alors largement, aug-mentant le nombre de cas de maladie et la fréquence de l’immunité, limitant finalement la propagation du virus. La diminution d’inci-dence aboutit à une situation où le virus peut de nouveau se propager et donc provoquer une nouvelle épidémie. En France, on peut estimer qu’à l’âge de 20 à 30 ans, 10 à 20 % de la population a rencontré le VHA. Au contraire, dans des pays comme l’Afrique, la quasi-totalité de la population l’a rencontré dans cette tranche d’âge. Ces vingt dernières années, avec l’amélioration des conditions d’hygiène, la prévalence des anticorps anti-VHA a considérablement diminué dans la population des moins de 40 ans. Cela explique la modification récente de l’épidémiologie du VHA. Les hépatites aiguës A étant d’autant plus symptomatiques que l’âge est élevé, et les voyages dans les zones d’endémie ayant augmenté en fréquence, les formes symptomatiques sont aujourd’hui plus fréquemment observées. De même, on observe une augmentation des cas chez les HSH (hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes).
Modes de transmission Le VHA est transmis par voie entérale principalement, suite à la contamination des aliments par des matières fécales infectées. L’hépatite évolue par épidémies. Il n’y a pratiquement pas de trans-mission du virus par les sécrétions, contrairement au VHB. Comme pour les autres virus hépatotropes, des populations à risque ont été récemment reconnues ; voyageurs en zone d’endémie, toxicomanes intraveineux, hommes ayant des relations sexuelles avec les hommes, personnel de santé, groupes de nourrissons, de jeunes enfants et d’handicapés mentaux, et personnes âgées vivant en résidence. Ces sujets bénéficieraient d’une vaccination prophylactique contre le VHA. Le risque de transmission parentérale (notamment par transfusion) est très faible bien qu’une virémie VHA puisse être détectée dans le
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IgM antiVHA
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Particules virales Le VHB est un virus à acide désoxyribonucléique (ADN) apparte-nant au groupe des hépadnavirus. L’ADN du VHB, partiellement bicaténaire, mesure 3,2 kb. Il comporte quatre phases de lecture ouvertes, qui se chevauchent dans la même organisation transcription-nelle. On distingue quatre gènes principaux ; – gènePréS/S codant trois protéines de surface (S ou protéine majeure, PréS2/S ou protéine moyenne et PréS1/PréS2/S ou grande protéine) ; – gènePréC/Ccodant l’antigène Ag HBe excrété et l’Ag HBc, pro-téine cytoplasmique non excrétée ; – gènePolcodant la polymérase virale ; – gèneXla protéine codant X qui possède une fonction trans-activatrice sur des promoteurs VHB et hétérologues. Les hépadnavirus répliquent leur génome par « transcription inverse » d’un intermédiaire ARN, dit prégénomique, qui est transféré dans le cytoplasme et immédiatement encapsidé dans les protéines de capside. La transcription inverse de l’ARN prégénomique est initiée par une « protéine terminale » codée par le gènePol, permettant la syn-thèse du brin (–) d’ADN qui sert de matrice à la fabrication du brin (+) grâce à l’activité ADN polymérase de la polymérase virale. Les particules virales identifiées dans le sérum d’un sujet infecté sont schématiquement de deux types : particules infectieuses sphériques de
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Infection par le virus de l’hépatite B
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Physiopathologie des infections par le VHA Le VHA est peu pathogène vis-à-vis des hépatocytes. La cytolyse hépatique observée au cours de l’hépatite A serait liée à l’immunité à médiation cellulaire, à l’instar de celle observée au cours de l’hépa-tite B. Dans 10 % des cas, le taux initial d’IgM anti-VHA peut être négatif, justifiant un contrôle sérologique environ 3 semaines plus tard, en cas de forte probabilité d’hépatite virale A et en l’absence d’autre cause retrouvée.
Figure S11-P01-C02-2Diagnostic sérovirologique des hépatites présumées de cause virale en l’absence d’orientation clinique chez la personne immunocompétente. Ag HBc : antigène nucléocap-sidique du virus de l’hépatite B ; Ag HBs : antigène de surface du virus de l’hépatite B ; ARN : acide ribo-nucléique ; CMV : cytomégalovirus ; HSV : herpes simplex virus; IgM M ; : immunoglobulines VCA : viral capsid antigen; VHA, B, C, D, E : virus de l’hépa-tite A, B, C, D, E.
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Infection récente ou chronique
plasma pendant plusieurs jours, habituellement avant l’apparition de l’ictère. Malgré cela, aucun cas de transmission sexuelle (à l’exception des contacts oro-anaux) ou maternofœtale n’a été décrit. La présence du virus dans la salive rend compte des cas rares transmis par les sécré-tions buccopharyngées.
IgM antiHBc
42 nm (particules de Dane) qui constituent le virion complet 9 (> 10 particules/ml) ; enveloppes vides de 22 nm non infectieuses, 13 produites en excès par rapport aux particules de Dane (> 10 parti-cules/ml). Le VHB comporte une enveloppe externe lipoprotéique portant les déterminants de l’antigène de surface ou Ag HBs qui entoure une nucléocapside (également appelée noyau) de 27 nm. L’Ag HBs induit la synthèse d’anticorps anti-HBs qui protègent en règle l’individu contre une nouvelle infection par le VHB (réalisant ainsi une immuni-sation active). L’Ag HBs est une protéine complexe et des variations dans sa composition ont permis de décrire différents sous-types ou génotypes du virus dont la répartition est variable suivant les pays. L’Ag HBs est présent à la surface des particules de Dane (virion com-plet) et sur des enveloppes virales vides, non infectieuses, seules détec-tées dans le sérum en l’absence de multiplication du virus. Sur l’enveloppe de la particule de Dane a également été localisé un récep-teur qui pourrait intervenir dans la pénétration du virus dans les hépa-tocytes. Deux antigènes sont trouvés dans la nucléocapside ; l’Ag HBc et l’Ag HBe. L’Ag HBc, très immunogène, induit la synthèse précoce et importante d’anticorps anti-HBc de type IgM puis IgG. L’Ag HBc étant essentiellement situé dans la capside virale, il n’est pas détecté dans le sérum par les techniques radio-immunologiques standard. L’interprétation d’un résultat sérologique n’est pas toujours simple quand l’anti-HBc est isolé : guérison ou infection persistante ? Dans la capside se trouve l’ADN du VHB qui peut être détecté par différentes techniques depolymerase chain reactionqui permettent ainsi (PCR) une quantification sensible de l’ADN viral, très utile pour le suivi des patients, notamment au cours des traitements antiviraux. Le tropisme du VHB est principalement hépatocytaire. Cependant, des techniques d’hybridation ont clairement identifié des séquences virales B dans le pancréas, la peau, le sperme, le rein ou les cellules mono-nucléées du sang périphérique ; cependant, les formes de réplication sont absentes ou très minoritaires dans les cellules non hépatocytaires. La diversité génomique du VHB a été récemment révélée par les pro-grès de la virologie moléculaire. Aux classiques variants sérologiques se sont substitués des génotypes de A à G. S’il n’y a pas de démonstration définitive d’une pathogénie plus marquée de tel ou tel génotype, la dis-tribution géographique varie (génotypes B et C principalement en Asie ; génotypes A et D en Europe) ; les génotypes D sont plus souvent
Hépatologie
Infection récente par le VHA
Infection guérie par le VHC
Infection Infection ancienne récente Ag HBs +
–
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Hépatite « nonA, nonB, nonC »
antiHBc+
Ag HBs et antiHBc
Guérison
Surinfection Coinfection VHD/VHB
Marqueurs VHD
ARN du VHC IgM antiVHE
antiVHC
+
–
ARN du VHC
IgM antiCMV IgM antiVCA IgM antiHSV
