Médicaments antitumoraux , livre ebook
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Publié par
Date de parution
01 janvier 2018
Nombre de lectures
5
Langue
Français
Les médicaments antitumoraux ont pour objectif commun de réduire la quantité totale de cellules tumorales dans l’organisme, via une action systémique. Cette action sur le syndrome tumoral peut s’accompagner d’un bénéfice clinique lié à la réduction des volumes tumoraux, d’une augmentation de la durée sans progression tumorale, d’un gain en survie globale, voire d’une guérison. L’effet sur le syndrome tumoral est lié à l’induction d’une mort cellulaire, consécutive à trois grandes classes de mécanismes d’action que nous passons en revue ci-dessous.Interaction avec le métabolisme de l’ADNCet effet antitumoral est le mécanisme d’action des agents cytotoxiques conventionnels. Provoquer des lésions de l’ADN, directes (alkylants, platines) ou médiées par une ADN topo-isomérase (anthracyclines, épipodophyllotoxines, camptothécines) est particulièrement efficace dans les tumeurs très prolifératives, par exemple les tumeurs germinales ou les carcinomes bronchiques à petites cellules. L’inhibition de la synthèse de l’ADN (antifolates, antipyrimidiques, antipuriques) est un mécanisme d’action permettant un effet cytotoxique souvent au moins additif voire synergique avec celui des médicaments qui endommagent l’ADN. Ainsi beaucoup de bichimiothérapies associent-elles les deux actions (FOLFOX, anthracycline-Ara-C, gemcitabine-platine…). Enfin, un effet cytotoxique peut être consécutif à une interaction avec la mitose et la séparation des chromosomes en perturbant le cytosquelette (taxanes, alcaloïdes de la vinca, halichondrines).
Voir
Chapitre S09P01C03 Médicaments antitumoraux
J A F G ENNIFER RRONDEAU ET RANÇOIS OLDWASSER
Généralités
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Les médicaments antitumoraux ont pour objectif commun de réduire la quantité totale de cellules tumorales dans l’organisme, via une action systémique. Cette action sur le syndrome tumoral peut s’accompagner d’un bénéfice clinique lié à la réduction des volumes tumoraux, d’une augmentation de la durée sans progression tumorale, d’un gain en survie globale, voire d’une guérison. L’effet sur le syn drome tumoral est lié à l’induction d’une mort cellulaire, consécutive à trois grandes classes de mécanismes d’action que nous passons en revue cidessous.
Interaction avec le métabolisme de l’ADN
Cet effet antitumoral est le mécanisme d’action des agents cyto toxiques conventionnels. Provoquer des lésions de l’ADN, directes (alkylants, platines) ou médiées par une ADN topoisomérase (anthra cyclines, épipodophyllotoxines, camptothécines) est particulièrement efficace dans les tumeurs très prolifératives, par exemple les tumeurs germinales ou les carcinomes bronchiques à petites cellules. L’inhibi tion de la synthèse de l’ADN (antifolates, antipyrimidiques, antipu riques) est un mécanisme d’action permettant un effet cytotoxique souvent au moins additif voire synergique avec celui des médicaments qui endommagent l’ADN. Ainsi beaucoup de bichimiothérapies asso cientelles les deux actions (FOLFOX, anthracyclineAraC, gemcita bineplatine…). Enfin, un effet cytotoxique peut être consécutif à une interaction avec la mitose et la séparation des chromosomes en pertur bant le cytosquelette (taxanes, alcaloïdes de la vinca, halichondrines).
Interaction avec une voie de signalisation cellulaire critique pour la survie cellulaire des cellules tumorales
La première inhibition de voies de signalisation cellulaire a été obte nue par les hormonothérapies dans les cancers du sein et de la prostate. Au fur et à mesure de l’identification de nouvelles cibles moléculaires, ont été développées de petites molécules orales dont la propriété com mune est d’inhiber l’activité tyrosine kinase sur le versant intracellu laire des récepteurs transmembranaires. Alternativement ont été développés des anticorps monoclonaux bloquant le site extramembra naire d’un récepteur de voie de signalisation (récepteur de l’epidermal growth factor[EGF], récepteur duvascular endothelium growth factor [VEGF], récepteur d’insulinlike growth factor[IGF]…). L’emploi de l’expression « thérapie ciblée » est souvent abusif et uti lisé pour décrire l’ensemble de ces médicaments. Ils ont en commun d’avoir été développés non pas comme les cytotoxiques sur des tests de screeningin vitro sur des lignées cellulaires, mais à partir de l’identifi cation de leur cible. Toutefois, tous les médicaments ont une cible d’action. Il est préférable de réserver l’expression thérapie ciblée aux situations pour lesquelles il est possible a priori de prédire que le patient sera sensible au traitement (on parle de médecine de précision
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ou de population ciblée), à partir d’un test (biomarqueur) prédictif de l’efficacité du traitement. Par exemple : – amplification du gèneHER2dans un cancer du sein, prédictif de l’efficacité des antiHER2 ; – hyperexpression des récepteurs de l’œstradiol dans le cancer du sein ; – mutation activatrice du gèneEGFRprédictive de l’activité des inhibiteurs oraux de l’EGFR ; – mutation activatrice V600E du gènebrafprédictive de l’activité des inhibiteurs de braf dans les mélanomes. En revanche, la présence de la même anomalie moléculaire dans un autre modèle tumoral clinique n’a pas nécessairement les mêmes conséquences et le même rôle clef dans la survie cellulaire, et n’est pas une indication automatique à l’utilisation de l’inhibiteur.
Stimulation de la réponse lymphocytaire cytotoxique L’immunothérapie a été une approche thérapeutique envisagée très tôt mais longtemps sans succès faute de connaître les points de contrôle moléculaires de la réponse immunitaire et leur régulation. Elle est encore loin d’être maîtrisée, mais l’identification de plusieurs cibles moléculaires exprimées par les lymphocytes et/ou les cellules tumo rales, conditionnant la reconnaissance immunitaire et la réponse lym phocytotoxique, a permis d’obtenir, au cours des dernières années, des résultats bénéfiques et reproductibles. C’est désormais le champ théra peutique qui fait l’objet du plus d’essais thérapeutiques de nouvelles molécules. La preuve d’un effet sur la survie est déjà acquise dans les formes métastatiques de mélanome, de cancer pulmonaire non à petites cellules, de cancer du rein et de cancer de la vessie, ainsi que dans les cancers avec instabilité des microsatellites (MSI+). Pour le moment, des médicaments dirigés visàvis de deux cibles thérapeu tiques ont montré leur efficacité et ont obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) : CTLA4 et PD1. Au total, l’interaction avec le métabolisme de l’ADN a été le méca nisme d’action des médicaments antitumoraux développés de 1950 à 2010. Les derniers médicaments de cette nature commercialisés témoignent d’un épuisement de cet axe de recherche, car leur mécanisme d’action est peu original (cabazitaxel dans le cancer de la prostate, éribu line dans le cancer du sein). L’interaction avec une voie de signalisation cellulaire, initiée avec le tamoxifène dans les années 1960 connaît actuel lement son apogée avec la multiplication des inhibiteurs de tyrosine kinases. Les limites de cette approche thérapeutique sont désormais visibles, avec une trop grande imprévisiblité de la biodisponibilité, et l’émergence systématique de clones mutants résistants. L’essor des immunothérapies ne fait que débuter et va sans doute dominer la décen nie à venir. L’identification de biomarqueurs prédictifs de la réponse tumorale, l’évaluation des associations d’immunothérapies agissant sur des points distincts, et la maîtrise des coûts sont les grandes questions qui accompagnent leur développement.
Interaction avec le métabolisme de l’ADN
Antimétabolites
Les antimétabolites interfèrent avec la synthèse de l’ADN et de l’ARN. Ils agissent pendant la phase S du cycle cellulaire. Trois classes peuvent être distinguées : – les antifolates : méthotrexate, pémétrexed, raltitrexed ;
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