Vers une nouvelle stratégie pour l'assemblage interactif de macromolécules, Towards an interactive tool for the protein docking

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http://www.cfcopies.com/V2/leg/leg_droi.php
http://www.culture.gouv.fr/culture/infos-pratiques/droits/protection.htm ´Universit´e Henri Poincar´e - Nancy I Ecole doctorale SESAMES
UFR Sciences et techniques de la mati`ere et des proc´ed´es
Vers une nouvelle strat´egie pour
l’assemblage interactif de
macromol´ecules
`THESE
pr´esent´ee et soutenue publiquement le 30 janvier 2009
pour l’obtention du
Doctorat de l’universit´e Henri Poincar´e – Nancy 1
(sp´ecialit´e Chimie Informatique et Th´eorique)
par
Matthieu CHAVENT
Composition du jury
´Rapporteurs : Gilbert DELEAGE
Jo¨el JANIN
Examinateurs : Jean-Paul BORG
Daniel CANET
St´ephane REDON
Dave RITCHIE
´Directeurs : Bruno LEVY
Bernard MAIGRET
´Equipe ORPAILLEUR
Laboratoire Lorrain de Recherche en Informatique et ses Applications (LORIA)
UMR 7503 - Campus Scientifique - BP 239 - 54506 Vandœuvre-les-Nancy CedexRemerciements
Je voudrais tout d’abord remercier mes co-directeurs de th`ese Bernard Maigret et Bruno
Levy. Tous les deux m’ont permis de progresser consid´erablement durant ces trois ans.
Bernard m’a fait d´ecouvrir le monde de la recherche et m’a laiss´e libre de faire mes propres
choix. Il m’a aussi permis de d´ecouvrir le monde “tout court” en m’envoyant pr´esenter mes
travaux dans diverses conf´erences autour du globe. Ceci m’a permis d’acqu´erir une certaine
pratique de l’anglais mais, surtout, de vivre des moments inoubliables (je pense en particulier a`
Fortaleza...).
J’ai ´egalement beaucoup appris avec Bruno en informatique. Il m’a montr´e qu’il fallait tou-
jours chercher `a d´epasser ses limites pour avancer... Ce ne fut pas toujours facile mais se fut une
exp´erience tr`es enrichissante. De plus, le programme MetaMol n’aurait jamais vu le jour sans
son aide pr´ecieuse et ses encouragements. Enfin, je me rappelle avec plaisir des quelques mois
pass´es dans son bureau ou` il m’a souvent fait profiter de son enthousiasme et de sa passion pour
l’informatique et le graphisme.
Je souhaite ´egalement remercier Dave Ritchie pour tous les moments agr´eables pass´es `a dis-
cuter(de“Docking”mais´egalementdetoutetderien).J’aimeraiaussileremercierpourm’avoir
permis de me lancer, avec lui, dans l’exp´erience CAPRI. J’esp`ere continuer cette collaboration
le plus longtemps possible.
Je remercie vivement les membres de mon jury d’avoir accept´e de juger mon travail; en
particulier mes rapporteurs, Jo¨el Janin et Gilbert Del´eage, d’avoir pris le temps de relire atten-
tivement mon manuscrit malgr´e des emplois du temps tr`es charg´es.
Je souhaite remercier Stephane Redon de m’avoir chaleureusement accueilli quelques jours
dans son ´equipe `a l’INRIA Grenoble - Rhone-Alpes et de m’avoir fait d´ecouvrir le programme
SAMSON.
Je remercie Jean-Paul Borg et son ´equipe sans qui le projet“Erbin”n’aurait jamais abouti.
Je souhaite tout particuli`erement remercier Nadine D´eliot pour tous les travaux qu’elle a duˆ
mettre en oeuvre pour valider mon mod`ele ainsi que pour sa relecture attentive de la partie de
ma th`ese consacr´ee aux r´esultats biologiques.
Je voudrais particuli`erement remercier Alex, avec qui j’ai pass´e des moments excellents dans
notre bureau commun et que j’esp`ere aller voir prochainement dans sa “cabane” au Canada.
Je n’oublies pas les“anciens”, JP et J´erome,ˆ qui m’ont fait d´ecouvrir phi-science dans toute sa
splendeur.
Un grand merci´egalement a` Laurent, Luc et Pilou pour leurs supports techniques qui m’ont
permis de comprendre un peu mieux les joies de l’informatiques. Je les remercie´egalement pour
les pauses caf´e (mention sp´eciale pour Laurent) et les soir´ees Chtimi (sp´eciale d´edicace a` Pilou
et sa Quack).
iJe remercie ´egalement toute l’´equipe ORPAILLEUR de m’avoir accueilli chaleureusement
et en particulier a` Amedeo Napoli, responsable de celle-ci. Une petite d´edicace pour le groupe
bioinfo Lorraine : Marie-Dominique Devignes, Malika Smaıl-Tabbone et Michel Souchet pour¨
leurs conseils (et relectures) avis´es. Je n’oublie pas non plus les survivants du bureau B235 : un
grand merci a` Yesmine et Nazhia pour leur gentillesse, leur joie de vivre et surtout leur d´elicieux
gˆateaux, L´eo pour les parties de tennis qui m’ont permis de me bouger un minimum et Vincent
pour ses aides FORTRAN et ses contributions non n´egligeables au budget caf´e.
Je tiens a` remercier´egalement les membres de l’´equipe ALICE et en particulier Nicolas Ray,
Bruno Vallet et C´ecile Poisot, pour leur discussions toujours tr`es instructives.
Je remercie ´egalement la r´egion Lorraine et le CNRS qui ont financ´e mes trois ans de th`ese
via une Bourse de Docteur Ing´enieur.
Enfin, je remercie ma famille et mes amis pour leur soutien au quotidien et plus particuli`e-
rement ma D&D qui a toujours ´et´e l`a pour moi...
iiTable des mati`eres
Introduction
1
Les assemblages macromol´eculaires : de l’analyse `a la pr´ediction
1.1 Les interactions prot´eine-acide nucl´eique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
1.1.1 Interface et g´eom´etrie des interactions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
1.1.2 Types de r´esidus pr´esents `a l’interface et chimie de l’interaction . . . . . . 11
1.2 Les associations prot´eine-prot´eine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
1.2.1 Interface et g´eom´etrie des interactions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
1.2.2 Types de r´esidus pr´esents `a l’interface et chimie de l’interaction . . . . . . 19
1.3 Comment caract´eriser un assemblage macromol´eculaire? . . . . . . . . . . . . . . 24
1.3.1 Assemblages prot´eiques vs assemblages prot´eine-acide nucl´eique . . . . . . 24
1.3.2 Assemblages physiques vs assemblages biologiques . . . . . . . . . . . . . 27
1.3.3 Conclusion sur les associations macromol´eculaires . . . . . . . . . . . . . 29
1.4 M´ethodes in silico pour l’assemblage macromol´eculaire . . . . . . . . . . . . . . . 31
1.4.1 Les programmes d’assemblage mol´eculaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
1.4.2 Incorporation d’informations pour guider l’amarrage . . . . . . . . . . . . 41
´1.4.3 Evaluation des m´ethodes : Benchmarks et challenge CAPRI . . . . . . . . 43
1.5 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
2
La dynamique mol´eculaire pour mod´eliser la flexibilit´e des assemblages
2.1 Dynamique de l’association : cin´etique et flexibilit´e . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
2.1.1 Cin´etique de l’association . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61
2.1.2 Mise en ´evidence de la flexibilit´e des prot´eines. . . . . . . . . . . . . . . . 61
iiiTable des mati`eres
2.1.3 Comment mod´eliser cette flexibilit´e? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
2.2 La dynamique mol´eculaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
2.2.1 Principe de la dynamique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
2.2.2 Int´egration des trajectoires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67
2.2.3 Description de l’environnement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68
2.2.4 Param´etrisation du champ de forces . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70
2.2.5 Param`etres utilis´es pour les simulations de dynamique mol´eculaire . . . . 71
2.3 La dynamique mol´eculaire pour mettre en ´evidence les r´esidus en interaction . . 73
2.3.1 Erbin et la voie du TGF-β . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73
2.3.2 Mise en ´evidence de l’interaction entre le domaine PDZ d’Erbin et le do-
maine MH2 de Smad3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78
2.3.3 Mod´elisation du complexe PDZ d’Erbin et MH2 de Smad3 . . . . . . . . 81
2.3.4 Validation du mod`ele par mutations et charge swap . . . . . . . . . . . . 89
2.3.5 Discussions sur la validit´e du mod`ele et le rˆole d’Erbin dans la voie du
TGF-β . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93
2.4 La dynamique mol´eculaire pour affiner les r´esultats consensus de dock