The neurophysiological correlates of working memory dysfunction in schizophrenia [Elektronische Ressource] / vorgelegt von Robert Arthur Bittner

Aus dem Fachbereich Medizin
der Johann Wolfgang Goethe-Universität
Frankfurt am Main


Klinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie
Direktor: Prof. Dr. Harald Hampel



The Neurophysiological Correlates of
Working Memory Dysfunction in Schizophrenia



Dissertation
zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin
des Fachbereichs Medizin
der Johann Wolfgang Goethe-Universität
Frankfurt am Main



vorgelegt von

Robert Arthur Bittner


aus Frankfurt am Main



Frankfurt am Main, 2010






























Dekan: Prof. Dr. Josef Pfeilschifter
Referent: Prof. Dr. Dr. David Linden
Korreferent: Prof. Dr. Jochen Kaiser
Tag der mündlichen Prüfung: 28.09.2010














The Neurophysiological Correlates of
Working Memory Dysfunction in Schizophrenia



























Though this be madness, yet there is method in't

William Shakespeare,
Hamlet


Danksagung

Die vorliegende Arbeit entstand im Labor für Klinische Neurophysiologie und
Neuroimaging der Klinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie am
Universitätsklinikum Frankfurt am Main. Viele Menschen haben direkt oder
indirekt zu der erfolgreichen Durchführung dieser Arbeit beigetragen. Ihnen
möchte ich an dieser Stelle meinen Dank aussprechen.

Bedanken möchte ich mich insbesondere bei Prof. Dr. Dr. David Linden, der
den Anstoß zu der vorliegenden Arbeit gegeben, sie durch seine Ideen, seine
tatkräftige Unterstützung und fruchtbare Diskussionen in allen Phasen sehr
hilfreich begleitet und meine wissenschaftliche Entwicklung nachhaltig gefördert
hat. Mein Dank gilt auch Prof. Dr. Konrad Mauer und Prof. Dr. Wolf Singer, die
das Tandemprojekt zwischen der Klinik für Psychiatrie, Psychosomatik und
Psychotherapie und dem Max-Planck-Institut für Hirnforschung initiiert haben,
für ihre Unterstützung. Ganz besonders bedanken möchte ich mich bei Dr.
Corinna Haenschel, die die Erhebung und Auswertung der EEG-Daten der
zweiten Studie durchgeführt hat und wesentlich an der Erstellung des zweiten
Manuskripts beteiligt war, für die hervorragende Zusammenarbeit und die
vielfältige und wertvolle Unterstützung.

Die Ergebnisse der ersten Studie wurden 2003 in der Zeitschrift Neuroimage
veröffentlicht, die Ergebnisse der zweiten Studie 2007 in der Zeitschrift Archives
of General Psychiatry. Die Publikation der Ergebnisse der dritten Studie ist in
Vorbereitung. Für ihre tatkräftige Unterstützung bei der Erstellung dieser
Publikationen möchte ich mich bei allen Koautoren namentlich Prof. Dr. Rainer
Goebel, Dr. Corinna Haenschel, Dr. Fabian Härtling, Dr. Nikolaus Kriegeskorte,
Prof. Dr. Dr. David Linden, Prof. Dr. Konrad Maurer, Dr. Lars Muckli, PD Dr.
Matthias Munk, Dr. Alard Roebroeck, Dr. Anna Rotarska-Jagiela, Prof. Dr. Wolf
Singer und Dr. James Waltz bedanken. Mein Dank gilt ferner Marcus Cap,
Tanya Goncharova und Steffen Konz für ihre Hilfe bei der Datenerhebung.

Ich möchte mich darüber hinaus bei allen aktuellen und ehemaligen
Mitarbeitern, Diplomanden und Praktikanten aus dem Labor für Klinische
Neurophysiologie und Neuroimaging für Hilfe jeglicher Art bedanken,
insbesondere bei Dr. Jutta Mayer, Dr. Chistoph Bledowski, Dr. Harald Mohr und
Dr. Alexander Sack.

Mein ganz besonderer Dank richtet sich jedoch an meine Mutter Dr. Brigitte
Renate Bittner-Franz, meinen Bruder Stefan Bittner und meiner Frau Anina, die
mich über die Jahre hinweg in allen Belangen unterstützt haben und ohne die
diese Promotion nicht möglich gewesen wäre.

















Für meinen Vater













Table of Contents
Chapter 1: General Introduction: .................................................................................... 10
1.1 The clinical profile of schizophrenia .................................................................... 10
1.2 The course and outcome of schizophrenia ........................... 12
1.3 Etiological hypotheses .......................... 13
1.4 The dopamine hypothesis ..................................................................................... 15
1.5 Abnormalities in other neurotransmitter systems ................. 17
1.6 The disconnection hypothesis ............... 17
1.7 Genetics of schizophrenia ..................... 18
1.8 Environmental risk factors.................................................................................... 21
1.9 The relationship between genotype and phenotype .............. 21
1.10 Structural neuroimaging and schizophrenia ....................... 22
1.11 Cognitive dysfunction in schizophrenia ............................................................. 25
1.12 Functional neuroimaging in schizophrenia......................... 26
1.13 Functionaoimaging techniques .................................. 27
1.13.1 Electroencephalography .............................................. 27
1.13.2 Functional magnetic resonance imaging ..................................................... 29
1.14 Working memory ................................ 39
1.15 Outline of studies ................................ 41
Chapter 2: Experiment 1 ................................. 43
2.1 Abstract ................................................................................................................. 43
2.2 Introduction .......... 45
2.3 Methods ................ 48
2.3.1 Subjects .......... 48
2.3.2 Behavioral task .............................................................................................. 48
2.3.3 Analysis of behavioral data ........................................... 49
2.3.4 fMRI data acquisition .................... 49
2.3.5 Data preprocessing and cortex based statistics .............. 50
2.3.6 Load-response functions ................................................ 51
2.3.7 Correlation with behavioral data ................................... 52
2.4 Results .................................................. 53
2.4.1 Behavioral data .............................................................................................. 53
2.4.2 Eye movements ............................. 53
2.4.3 Encoding activity ........................... 54
2.4.4 Delay activity ................................. 54
2.4.5 Retrieval activity............................................................................................ 55
2.4.5 Load response functions ................ 55
2.4.6 Correlation of BOLD signal and behavioral data .......................................... 55
2.5 Discussion ............................................................................. 60
2.5.1 Frontal cortex: DLFPC and pre-SMA ........................................................... 60
2.5.2 Frontal cortex: FEF and SMA ....... 60
2.5.3 Parietal cortex ................................................................ 61
2.5.4 Temporal cortex ............................. 62
2.5.5 Correlation with behavioral data ................................... 62
Chapter 3: Experiment 2 . 64
3.1 Abstract ................................................................................................................. 64
3.2. Introduction ......... 66
3.3 Methods ................ 69
3.3.1 Participants .................................................................................................... 69
3.3.2 Stimuli and task ............................. 69
3.3.3 ERP data acquisition, processing and analysis .............. 70
3.3.4 fMRI data acquisition, processing and analysis ............................................ 72
3.4 Results .................................................................................. 73
3.4.1 Behavior ........ 73
3.4.2 Broad-Band ERPs .......................................................... 73
3.4.3 Encoding: ....................................................................... 74
3.4.4 Retrieval: ....... 78
3.4.5 fMRI Data ...................................... 80
3.5 Discussion ............. 82
Chapter 4: Experiment 3 ................................................................. 86
4.1 Abstract ................................................................................................................. 86
4.2 Introduction .......... 88
4.3 Methods ................ 92
4.3.1 Subjects .......... 92
4.3.2 Stimuli and task .....................................................................