Synthèse et caractérisation d'un hydrogel d'alginamide pour la régénération de voies nerveuses lésées au sein du Système Nerveux Central chez le rat, Synthesis and caracterization Alginamide hydrogel for regenaration of injured nerves

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INSTITUT NATIONAL POLYTECHNIQUE DE LORRAINE

ECOLE NATIONALE SUPERIEURE DES INDUSTRIES CHIMIQUES

THESE

Présentée pour obtenir le grade de

DOCTEUR
DE L’INSTITUT NATIONAL POLYTECHNIQUE DE LORRAINE

Spécialité : Génie des procédés et des produits

Par

Frédéric Vallée


Synthèse et caractérisation d’un hydrogel d’alginamide
pour la régénération de voies nerveuses lésées au sein du
Système Nerveux Central chez le rat


Soutenue publiquement le 20 Décembre 2007 devant la Commission d’Examen

MEMBRES DU JURY

Rapporteurs : J.-C. Cassel, DR CNRS, Strasbourg
Y. Chevalier, DR CNRS, Lyon

Examinateurs : E. Dellacherie, Pr Emérite, INPL
A. Durand, Pr, INPL
C. Kelche, DR CNRS, Nancy
M. Léonard, CR CNRS, Nancy
Les travaux de recherche présentés dans ce mémoire ont été réalisés au Laboratoire de
Chimie Physique Macromoléculaire à Nancy et d’autre part au Laboratoire de Neurosciences
Comportementales et Cognitives à Strasbourg.

Je remercie Madame Edith Dellacherie, Directeur de ce laboratoire lors de mon arrivée et
Professeur Emérite à l’Ecole Nationale Supérieure des Industries Chimiques (ENSIC) pour
m’y avoir accueilli et pour avoir accepté de présider ce jury de thèse.
Je lui suis particulièrement reconnaissant pour avoir participer aux réunions concernant ce
projet durant ces trois années, et je lui adresse tous mes remerciements pour la confiance, les
encouragements et les conseils scientifiques qu’elle m’a apportés.
Je remercie Madame Dellacherie Edith, Professeur Emérite à l’ENSIC

Je remercie également Madame Brigitte Jamart, Directeur actuelle du laboratoire et
Professeur à l’Ecole Nationale Supérieure des Industries Chimiques (ENSIC)

Je tiens à remercier Mr Cassel, Directeur de Recherche au CNRS, pour m’avoir accueilli
au sein de son équipe. Je le remercie pour sa gentillesse et ces réflexions sur le monde qui
nous entoure.
Qu’il trouve ici l’expression de ma profonde reconnaissance pour l’honneur qu’il me fait
en acceptant de juger ce travail et d’en être rapporteur.

Mes remerciements vont aussi à Monsieur Chevalier Yves, Directeur de Recherche CNRS
à ESCPE Lyon, pour avoir accepté de juger cette thèse.

Je suis très sensible à l’honneur que me fait Monsieur Kelche Christian, Directeur de
Recherche au CNRS, pour avoir accepté de faire parti de mon jury.

Je tiens tout particulièrement à remercier Madame Michèle Léonard, Chargée de
Recherche au CNRS, pour avoir encadré ce travail. Je lui suis reconnaissant de la rigueur et
de la qualité scientifique des conseils qu’elle m’a prodigués. Je tiens à exprimer mes
remerciements pour son aide et son engagement pendant cette quatrième année de rédaction
rythmée entre la thèse et les Sapeurs Pompiers.
Je tiens à témoigner ma reconnaissance à Madame Schimchowitsch Sarah, Chargée de
Recherche au CNRS (LN2C) pour avoir participé à l’encadrement de cette thèse. Je la
remercie pour ces conseils scientifiques. D’un point de vue personnel, il est assez difficile de
dire en quelques mots le bien que j’en pense. Merci pour son soutien psychologique et pour
ces nombreuses discussions existentielles, qui m’ont permis de grandir et de prendre des
décisions.

Je remercie également Monsieur Durand Alain, Jeune Professeur à l’Ecole Nationale
Supérieure des Industries Chimiques (ENSIC) pour avoir participé à l’encadrement de cette
thèse malgré son emploi du temps très chargé.

J’adresse particulièrement mes remerciements à Martine Clémence, jeune maman et
èmeMaster (Science de la vie et santé) pour son travail de qualité lors de ma 3 année de thèse.
Merci également pour sa gentillesse et nos échanges.

Je tiens également à remercier Christophe Muller Christophe, doctorant au LN2C, pour
ces conseils, son aide et sa participation complète à ce projet.

Je ne pourrais oublier de remercier mes amis Ahmed Laroui, doctorant au LCPM, et
Cécile Nouvel, Maître de Conférence à l’ENSIC, pour leur soutien et nos soirées.

Je tiens plus généralement à remercier les autre membres du LCPM et plus
particulièrement Six Jean-Luc, Patrick Hubert, Jean-marie Grosse, Marie-Begué Emmanuelle,
Marie-Christine Grassiot, Dominique Stork, Jeanine Fourier, Robert Clément, Alain Petit et
mes collègues doctorants, Ludo, Man, Charbel, Cécile et Elise.

Enfin, j’ai également une pensée amicale pour les membres du LN2C qui m’ont accueilli
avec une très grande gentillesse.




Sommaire


Introduction 1

Chapitre I:
Les hydrogels et le SNC 5

Chapitre II:
Synthèse 43

Chapitre III:
Physico-chimie 69

Chapitre IV:
Etude in vivo 101

Conclusion 132

Annexes 135

Références bibliographiques 146

Nomenclature et liste des abréviations 174

Figure 175


















Introduction générale

Introduction générale

En France, on dénombre aujourd’hui plus de 40 000 paraplégiques et tétraplégiques.
Chaque année, les accidents de la route et les chutes professionnelles sont responsables de 1
500 nouveaux cas de handicaps moteurs.
Lors de ces accidents, des lésions traumatiques cérébrales provoquent la perte partielle ou
totale de l’activité motrice volontaire permanente. Ceci est dû au fait que les terminaisons
axonales des neurones qui conduisent l’influx nerveux, sont endommagées.
Chaque année pour 100 morts sur la route, on dénombre aussi 93 handicaps lourds dont 49
par atteinte cérébrale, 28 par problèmes orthopédiques et 16 paralysies définitives.

Un traumatisme cérébral peut aussi trouver son origine dans une chirurgie invalidante,
nécessaire pour traiter certaines tumeurs. Le geste chirurgical, permettant d’enlever la masse
tumorale, reste le meilleur moyen de l’éradiquer. Cependant, une atteinte au cerveau ou dans
la moelle osseuse est souvent une opération mutilante.

La restauration des fonctions du cerveau ou de la moelle épinière après lésion, reste
encore un réel défi pour les équipes médicales et scientifiques. Les travaux récents réalisés
dans ce domaine, sont orientés dans leur majorité des cas vers des modèles de lésion
médullaire. Ces travaux sont porteurs de nombreux espoirs.

Il y a une trentaine d’années, la régénération neuronale était considérée comme impossible
dans le système nerveux central, mais probable dans le système nerveux périphérique.
Les obstacles majeurs à la régénération au niveau du système nerveux central semblent
provenir de la formation, au niveau de la lésion, d’une cicatrice gliale physiquement et
chimiquement infranchissable, ainsi que de la présence de molécules inhibitrices de la
croissance neuritique. D’autre part, en présence d’une cavité lésionnelle, la progression des
cônes de croissance au travers de