Síntesis y aplicaciones de nuevos heterociclos a partir de iminas quirales

UNIVERSIDAD DE SALAMANCA

FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS

Departamento de Química Orgánica



















SÍNTESIS Y APLICACIONES DE NUEVOS
HETEROCICLOS A PARTIR DE IMINAS QUIRALES



ANA BELÉN ANTÓN MARTÍNEZ

NOVIEMBRE 2010

Este trabajo ha sido realizado en el Departamento de Química Orgánica de la Facultad
de Ciencias Químicas de la Universidad de Salamanca, bajo la dirección de los Dres. D.
David Díez Martín, Dña. Pilar García García, D. Narciso Martín Garrido y D. Julio
González Urones a los que quiero expresar mi más sincero agradecimiento tanto por
ofrecerme la posibilidad de realizar la tesis en este departamento, como por la ayuda que me
han prestado y el apoyo que he recibido de su parte durante el desarrollo de este trabajo. Me
gustaría dar las gracias de forma especial a D. David Díez Martín y Dña. Pilar García García
por todo lo que me han enseñado y por dedicarme su tiempo a lo largo de estos años.

Asímismo quisiera hacer extensible mi agradecimiento a las siguientes personas:
A los Dres. D. Isidro Sánchez Marcos, Dña. Rosalina Fernánadez Moro, Dña. Pilar
Basabe Barcala y Dña. María José Sexmero Cuadrado por su ayuda prestada durante estos
años.
A los doctores Dña. Anna Lithgow, del Servicio de Resonancia Magnética Nuclear,
Dña. Francisca Sanz, del Servicio de Difracción de Rayos-X, y D. Cesar Raposo, del Servicio
de Espectrometría de Masas, por la ayuda y el interés mostrados en todo momento. Y no
quisiera olvidarme de Marisol, Marisa y Mª José por estar siempre dispuestas a echar una
mano.
Al Professor Alan Armstrong del Imperial College London y al Professor William J
Kerr de la University of Strathclyde por haberme dado la oportunidad de formar parte de sus
grupos de investigación durante mis “breves estancias”.
También agradezco a la univesidad de Salamanca la concesión de una beca FPI para la
realización de este trabajo de investigación.

Igualmente, me gustaría dar las gracias a todos mis compañeros de laboratorio, por los
buenos e inolvidables momentos que hemos compartido juntos durante este tiempo, tanto
dentro como fuera del laboratorio. Sin ellos esta aventura no habría sido la misma. Gracias a
todos! A los que estaban en mis comienzos: Noelia, Belén, Miguel, Alberto, Sergio, Wences,
Pilar F., Marta C., Piedad, Mª José, Mercedes, Patri, Alfonso, Enrique, Imanol, David. A los
que han coincidido la mayor parte del tiempo conmigo: Olga, Mónica, Cheli, María, Marta R.,
Pilar G, Mª Rosa, Magda, Jesús, Carlos, Javi, Mari Fe, Juan Antonio, Ana G., Isa, Almudena,
Álvaro y Lourdes. A Sergio y Angélica. Y a los nuevos tesinandos Aitor y Juan.
Entre todos ellos, me gustaría dar las gracias de forma especial a mi compañera de
mesa y amiga Marta, a Pilar, a mi coworker Javi, sin olvidarme de mi compañera de batallas
en tierras londinenses Cheli, Anita y Magda; gracias por vuestro apoyo y amistad, os echaré
de menos!
Finalmente, quisiera darles las gracias de todo corazón a mis grandes amigas Inma y
Susi, a mis padres, hermanos y abuelos por haber estado siempre a mi lado y porque sin ellos
no estaría escribiendo esta memoria. Y por supuesto a Miguel, por su apoyo incondicional,
cariño, comprensión y paciencia. Os quiero mucho!

SÍNTESIS Y APLICACIONES DE NUEVOS
HETEROCICLOS A PARTIR DE IMINAS QUIRALES




Trabajo para optar al grado de
Doctor en Ciencias Químicas presentado por:




Ana Belén Antón Martínez
Salamanca, Noviembre 2010





Visado en Salamanca
Noviembre 2010





Fdo. David Díez Martín Fdo. Pilar García García Fdo. Narciso Martín Garrido Fdo. Julio González Urones
Catedrático en Química Doctora en Química Prof. Titular de Química Catedrático de Química
Orgánica Orgánica Orgánica Orgánica

ÍNDICE

Índice General
ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS………………………………………………………15
INTRODUCCIÓN…………………………………………………………………………..21
1. Catalizadores orgánicos como bases de Lewis.................................................................29
1.1. Catálisis orgánica a través de intermedios enamina………………………………..30
2. Adiciones tipo Michael........................................................................................................35
2.1. Adiciones conjugadas de aldehídos a nitroolefinas..................................................39
2.1.1. Organocatalizadores que actúan formando enlaces de hidrógeno...................39
2.1.2. Organocatalizadores que actúan mediante impedimento estérico....................44
2.1.3. Organocatalizadores mixtos.............................................................................51
2.2. Adiciones conjugadas de cetonas a nitroolefinas......................................................53
2.2.1. Organocatalizadores que actúan formando enlaces de hidrógeno...................53
2.2.2. Organocatalizadores que actúan mediante impedimento estérico...................62
2.2.3. Organocatalizadores mixtos.............................................................................68
2.2.4. Organocatalizadores que actúan mediante interacciones electrostáticas.........69
OBJETIVOS............................................................................................................................73
DISCUSIÓN DE RESULTADOS..........................................................................................77
1. Síntesis de pirrolinas y pirroles quirales………………………………………………...81
1.1. Síntesis de pirrolinas quirales……………………………………………………...86
1.1.1. Procedimiento sintético: síntesis de la imina, 3……………………………...87
1.1.2. Estudio de la reacción de adición a la imina 3……………………………….87
1.1.3. Síntesis de las pirrolinas 8 y 14………………………………………………88
1.2. Obtención del pirrol quiral 9……………………………………………………….91

Índice General
2. Síntesis de pirrolidinas quirales………………………………………………………….93
2.1. Importancia de los catalizadores tipo pirrolidina…………………………………..96
2.2. Síntesis de análogos de prolina: 11, 15, 30 y 31…………………………………...98
2.2.1. Síntesis de las pirrolidinas 11 y 15…………………………………………...98
2.2.2. Síntesis de las pirrolidinas 30 y 31………………………………………….102
3. Aplicaciones organocatalíticas de las pirrolidinas obtenidas…………………………113
3.1. Reacciones asimétricas tipo Michael de cetonas a nitroolefinas…………………115
3.2. Optimización de las condiciones de la adición conjugada organocatalítica de
cetonas a nitroolefinas con 30 como catalizador orgánico……………………………116
3.3. Optimización de las condiciones de