Síntesis de Ent-Halimanolida y de Sesquiterpenos Quinona/Hidroquinona: (-)-Aureol, (-)-Neomamanuthaquinona y (-)-Smenoqualona

ÍNDICE
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Índice
ÍNDICE ……………………………………………………………………………….. 1
RESUMEN ……………………………………………………………………………. 5
ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS ..………………………...………………...….. 9
INTRODUCCIÓN ……………………………………………………………………. 13
ANTECEDENTES ……………………………………………………………………. 25
OBJETIVOS ………………………………………………………………………….. 69
DISCUSIÓN Y RESULTADOS
• SÍNTESIS DE ENT-HALIMANOLIDA ......................................................... 77
1. OBTENCIÓN DEL INTERMEDIO 7 …………....................................... 81
2. SÍNTESIS DE 19 POR LA RUTA A........................................................... 82
2.1. Elaboración del tetranor derivado 10
2.2. Elaboración del anillo lactónico, intermedio 16
2.3. Elaboración de la cadena lateral y obtención de 19.
3. SÍNTESIS DE 19 POR LA RUTA B…………………………………….. 85
3.1. Obtención del tetranor derivado 24
3.2. Elaboración de la cadena lateral, intermedios 31 y 32
3.3. Lactonización y obtención del producto final, 19.
• SÍNTESIS DE SESQUITERPENOS QUINONA/HIDROQUINONA ……. 89
1. APROXIMACIÓN AB →ABC→ABCD ………………………………… 93
1.1. Reducción de C-18 y obtención del dinor derivado…………………. 94
1.1.1 Ruta A
1.1.2 Ruta B
1.2. Degradación de dinor a trinor derivado………………………….… 100
1.3. Reacción de oxigenación en C-10…………………………………..... 101
1.3.1 Lactonizaciones en medio ácido
1.3.2 Yodolactonizaciones
1.3.3 Bromolactonizaciones
1.3.4 Clorolactonizaciones
1.3.5 Epoxidaciones


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Índice
2. APROXIMACIÓN AB →ABD→ABCD .…………………….................. 119
2.1. Estudios previos con trinor derivado ………..……..……….. 121
2.1.1 Obtención del intermedio 80
2.1.2 Síntesis de homosesquiterpenos quinona/hidroquinona
1(10)2.2. Obtención de sesquiterpenos quinona/hidroquinona ∆ ……….. 126
1(10) 2.2.1 Síntesis del tetranor derivado ∆
2.2.2 Obtención de sesquiterpenos quinona/hidroquinona
5(10)2.3. ∆ ………… 130
5(10) 2.3.1 Síntesis del tetranor derivado ∆
2.3.2 Síntesis de aureol y derivados
2.3.3 Síntesis de quinonas polioxigenadas
2.3.4 Síntesis de neomamanuthaquinona, smenoqualona y
cyclosmenospongina.
• ESTUDIOS PREVIOS PARA LA SÍNTESIS DE ADOCIASULFATO ..... 153
• PRUEBAS DE ACTIVIDAD ………………………………………………... 159

PARTE EXPERIMENTAL
• TÉCNICAS GENERALES ………………………………………...………... 165
1. INSTRUMENTACIÓN
2. TÉCNICAS GENERALES CROMATOGRÁFICAS
3. PURIFICACIÓN DE REACTIVOS Y DISOLVENTES
• SÍNTESIS DE ENT-HALIMANOLIDA ………………………………....…. 175
• S DE SESQUITERPENOS QUINONA/HIDROQUINONA …..... 209
13TABLAS RMN C…………………………………………………………………….. 301
TABLAS BIDIMENSIONALES……………………………………………………… 329
ESPECTROSCOPÍA………………………………………………………………….. 351
DATOS CRISTALOGRÁFICOS ………………………………………………...…. 387
CONCLUSIONES …………………………………………………………………….. 391
NUMERACIÓN DE COMPUESTOS………………………………………………... 395
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RESUMEN
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Resumen

En este trabajo se describe la síntesis de una diterpeno ent-halimanolida (15,16-epoxi-12-
oxo-ent-halima-5(10),13(16),14-trien-18,2 β-olida) y de varios sesqiterpenos
quinona/hidroquinona naturales, aureol, neomamanuthaquinona, y smenoqualona. También se
han realizado estudios para la obtención de sulfato-derivados de hidroquinonas. Como producto
de partida se ha utilizado ácido ent-halímico (componente mayoritario de Halimium viscosum,
quimiotipo: Villarino de los aires).

La síntesis de la 15,16-epoxi-12-oxo-ent-halima-5(10),13(16),14-trien-18,2 β-olida, ha
permitido corroborar su estructura y establecer la configuración absoluta del producto natural.
Dicho compuesto se aísla del extracto de las raices de Adenochlaena siamensis Ridl.
(Euphobiacea) una planta del centro y nordeste de Tailandia, cuyas raíces se emplean en la
medicina tradicional como agente carminativo. La ent-halimanolida sintetizada se ha sometido a
ensayos de actividad antitumoral mostrando actividad frente a la línea celular tumoral humana
HeLa.

Se ha realizado una revisión bibliográfica de los sesquiterpenos quinona/hidroquinona de
esqueleto drimano y drimano reordenado que constituyen un grupo muy amplio y diverso de
productos naturales, de gran interés debido tanto a su variedad estructural como a las interesantes
actividades biológicas que presentan. Para la síntesis de este tipo de compuestos se han
desarrollado dos estrategias sintéticas diferentes. Mediante la primera de ellas
(AB →ABC →ABCD) se llega a un intermedio avanzado en la síntesis, mientras que con la
segunda (AB →ABD →ABCD) se ha culminado con éxito la síntesis de aureol,
neomamanuthaquinona y smenoqualona.

La valoración biológica realizada de algunos de los sesquiterpenos quinona/hidroquinona
intermedios obtenidos, así como de aureol y 19-metoxiaureol indica que son activos como
-5antitumorales a concentraciones de 10 .

Los estudios realizados para la obtención de sulfato-derivados de hidroquinonas, han
permitido establecer las condiciones adecuadas para la síntesis de los mismos.
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ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS
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