Análisis Farmacocinético-Farmacodinámico de Vancomicina en pacientes de Uci

FACULTAD DE FARMACIA
DEPARTAMENTO DE FARMACIA
Y TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA








ANÁLISIS
FARMACOCINÉTICO-FARMACODINÁMICO
DE VANCOMICINA
EN PACIENTES DE UCI


TESIS DOCTORAL

NATALIA REVILLA CUESTA

2009

FACULTAD DE FARMACIA
DEPARTAMENTO DE FARMACIA
Y TECNOLOGÍA FARMACÉUTICA







ANÁLISIS
FARMACOCINÉTICO-FARMACODINÁMICO
DE VANCOMICINA
EN PACIENTES DE UCI


Memoria que presenta Dª. Natalia Revilla Cuesta
para optar al Título de Doctor por la Universidad de Salamanca



Salamanca, 5 de Junio de 2009

Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica
FACULTAD DE FARMACIA

Dª Mª del Mar Fernández de Gatta, Profesora titular del Departamento
de Farmacia y Tecnología Farmacéutica de la Universidad de Salamanca,
Dª Ana Mª Martín Suárez, Profesora titular del Departamento de
Farmacia y Tecnología Farmacéutica de la Universidad de Salamanca.

En calidad de directoras de la Tesis Doctoral titulada “Análisis
farmacocinético/ farmacodinámico de vancomicina en pacientes de
UCI”, realizada por Dª Natalia Revilla Cuesta, consideran concluido el
trabajo y autorizan su presentación a fin de que pueda ser defendido ante
el Tribunal correspondiente.

Y para que así conste, firman la presente certificación en Salamanca, a 12
de Junio de 2009.


Fdo. Dª Mª del Mar Fdo. Dª Ana Mª
Fernández de Gatta Martín Suárez

AGRADECIMIENTOS


A mi familia

Este trabajo ha sido elaborado en el Servicio de Farmacia del Hospital
Universitario de Salamanca, en colaboración con el Departamento de Farmacia
y Tecnología Farmacéutica de la Facultad de Farmacia de la Universidad de
Salamanca. Quisiera expresar mi agradecimiento a las Dras. Dña. Mª del Mar
Fernández de Gatta y Dña. Ana María Martín Suárez por darme la oportunidad
de llevar a cabo este trabajo de investigación, y por haberme asesorado, dirigido
y ayudado en la realización del mismo desde el inicio y en todo momento, y por
todo lo que de ellas he aprendido.

Al Servicio de Farmacia del Hospital Universitario de Salamanca, a Toyi
y a D. Alfonso, por darme la oportunidad de desarrollar esta faceta de mi vida
profesional. A mis compañeros residentes y adjuntos. De manera muy especial,
a mis amigos y compañeros Amelia, Silvia, Pablo y Bea. Por todos los
momentos compartidos, su ánimo incondicional, y estar siempre durante estos
años, que son sólo el inicio de una sólida amistad. Y por los muy buenos
momentos…

También quisiera agradecer su colaboración al Servicio de Medicina
Intensiva del Hospital Universitario, por prestarme siempre sus conocimientos y
experiencia profesional. Y al Servicio de Historias Clínicas por su
predisposición, sus paseos por el pasillo y por ser tan amables.

A todos los miembros del Departamento de Farmacia y Tecnología
Farmacéutica: Al Dr. D.José Martínez Lanao, la Dra. Dña. María José García y
la Dra. Dña. Dolores Santos-Buelga, por la ayuda que siempre me han
manifestado. A Amparo Sánchez-Navarro, Mª Luisa Sayalero, Clara Isabel
Colino, Francisco González, Elsa, Pepe, Glenda, Mª José, Isabel, Salvador,
Cristina, etc.

A mi familia, las personas más importantes en mi vida. A mis padres,
Javier y Lola, por su apoyo y por comprenderme siempre, y por su ejemplo y
esfuerzo por mí y mis hermanos. A mis hermanos, Javi y Ricardo, por ser tan
especiales y por la admiración y afecto que me inspiran, y por ayudarme
siempre y poder contar con ellos para todo. A todos mis amigos. A Alberto, por
su apoyo y su eterna paciencia, especialmente en la fase final de mi estancia en
Salamanca.

A todos ellos les dedico este trabajo y les expreso mi agradecimiento.

ÍNDICE


Abreviaturas 13
I.- INTRODUCCIÓN 17
1.1.- VANCOMICINA 19
1.1.1. Estructura 20
1.1.2. Mecanismo de acción 22
1.1.3. Actividad antibacteriana 24
1.1.4. Utilización clínica 28
1.1.5. Efectos adversos 32
1.1.6. Perfil farmacocinético 34
1.1.7. Perfil farmacodinámico 42
1.2. USO DE ANTIMICROBIANOS EN PACIENTES
CRÍTICOS 47
1.2.1. Criterios generales de selección y uso 47
1.2.2. Uso de vancomicina en la Unidad de Cuidados Intensivos 54
1.3. FARMACOCINÉTICA POBLACIONAL 61
1.3.1. Métodos para la construcción de modelos de población 64
1.3.2. Desarrollo de un modelo de población 67
1.3.3. Evaluación de un modelo de población 69
1.3.4. Métodos de dosificación basados en criterios PK/PD 74
1.4. BIBLIOGRAFÍA 79

II. OBJETIVOS 97
III. TRABAJO EXPERIMENTAL 101
3.1. Fernández de Gatta García MM, Revilla N, Calvo MV,
Domínguez-Gil A, Sánchez Navarro A. Pharmacokinetic-
Pharmacodynamic analysis of vancomycin in ICU
patients. Intensive Care Med 2007 Feb;33(2):279-85. 103- 109
3.2. Revilla N, Martín-Suárez A, Pérez M, Martín F, Fernández
de Gatta MM. Vancomycin dosing assessment in
intensive care unit patients based on a
pharmacokinetic/ pharmacodynamic analysis. Enviado
para su publicación a British Journal of Clinical Pharmacy. 113-140
IV. ANÁLISIS Y DISCUSIÓN DE LOS
RESULTADOS 143
4.1. Análisis comparativo de los resultados obtenidos en la
caracterización poblacional de vancomicina 147
4.2. Resultados relevantes no incluidos en las publicaciones 155
4.2.1. Coadministración de diuréticos 155
4.2.2. Administración de vancomicina en infusión continua 156
4.2.3. Implementación del modelo poblacional en un programa
de farmacocinética clínica 159
4.3. Comparación de los resultados obtenidos en el análisis
PK/PD 162
4.4. Bibliografía 167

V. CONCLUSIONES 173

ABREVIATURAS

ABC : Área bajo la curva concentración-tiempo (24 horas) 24h
Ab: Albúmina sérica (g/dl)
AIC: Criterio de información de Akaike
APACHE II (APII): Acute Physiology and Chronic Health Evaluation
Bi: Bicompartimental
CDC: Center for Disease Control and Preventions
CL: Aclaramiento (ml/min) ó (ml/min/kg)
CL : Aclaramiento de creatinina (ml/min) o (ml/min/kg) Cr
Cmax: Concentración máxima (mg/l)
Cmin: Concentración mínima (mg/l)
CMI: Concentación mínima inhibitoria
Cr : Creatinina sérica (mg/dl) Se
CV: Coeficiente de variación
Da: Dalton
D: Dosis
ε: Error residual
EMEA: European Medicines Agency
ENVIN-UCI : Estudio Nacional de Vigilancia de Infección Nosocomial
en UCI
EP: Errores de predicción
EPINE: Estudio de Prevalencia de Infecciones Nosocomiales en España
ESP: Errores de predicción estandarizados
EUCAST: Comité Europeo de Evaluación de la Susceptibilidad
Antimicrobiana
FDA: Food and Drug Administration

FO: First-order estimation model
FOCE: First-order conditional estimation method
G: N-acetil glucosamina
GAM: Generalized Additive Model
GISA/ VISA: Staphilococcus aureus de susceptibilidad intermedia a
glicopéptidos/ vancomicina
HDFAVC: Hemodiafiltración arteriovenosa continua
HDFVVC: Hemodiafiltración venovenosa continua
HFVVC: Hemofiltración venovenosa continua
HPLC: Cromatografía Líquida de Alta Resolución
IC: Intervalo de confianza
-1Ke: Constante de eliminación (h )
LMA: Leucemia mieloblástica aguda
Mono: Monocompartimental
MRSA: Staphylococcus aureus meticilin resistente
MRSE: Staphylococcus epidermidis meticilin resistente
MSC: Model Selection Criteria
N: Ácido N-acetil murámico
NNIS: National Nosocomial Infections Surveillance System
NONMEM®: Non-linear mixed effects modelling
NPSP: Pneumococos no susceptibles a penicilinas
OBJ: Mínima función objetivo
OBS: Concentraciones observadas de vancomicina (mg/l)
PD: Farmacodinámico
PK: Farmacocinético
PKS®: Abbott Pharmacokinetic System
PPC: Posterior predictive check
PRED: Concentraciones predichas de vancomicina (mg/l)
RES: Errores de predicción computados por el programa NONMEM®

SD: Desviación estándar
t: Tiempo (h)
t : Semivida de eliminación (h) 1/2
UCI: Unida