Rôle de l'adrénomédulline dans la néoangiogenèse tumorale des glioblastomes, Role of adrenomedullin in the tumoral angiogenesis of glioblastoma
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Thèse soutenue le 13 décembre 2010: Aix Marseille 2
La croissance tumorale et le processus de métastatisation dépendent de la néoformation de vaisseaux sanguins ou néoangiogenèse. Parmi les molécules intervenant dans ce processus, l'adrenomédul1ine (AM) est un peptide, dont l'expression est corrélée à l'agressivité de certaines tumeurs, et qui représente un maillon «clé» dans les interactions entre les cellules tumorales et les cellules du microenvironnement. Les résultats spectaculaires qu'offre le traitement des xénogreffes de cellules issues de glioblastomes (GBM) humains par les anticorps dirigés contre l'AM ou son récepteur sont très encourageants, puisque la tumeur traitée régresse en quelques semaines, la vascularisation tumorale s'en trouve touchée de manière spécifique. C'est dans ce contexte, que nous avons choisi de poursuivre notre travail sur les mécanismes d'action de l'AM dans la néoangiogenèse. Grâce à des études in vitro et in vivo, nous avons pu montrer que l'AM est impliquée dans plusieurs étapes de la néoangiogenèse tumorale : migration des cellules endothéliales, stabilisation des contacts endothéliaux et endothélio-péricytaires, recrutement des cellules mésenchymateuses. Nos résultats démontrent que nous sommes en présence d'une molécule d'AM qui agit sur diverses cibles moléculaires et cellulaires, régulant la stabilité du complexe d”adhésion intercellulaire VE-cadhérine/-caténine, nécessaire à la protection des interactions homotypiques et hétérotypiques de l°endothélium nouvellement formé. Ainsi, l'étude des mécanismes d'action de l'AM réalisée pennettra d'établir ue stratégie thérapeutique autour de l'AM.
-Adrénomédulline
-Glioblastome
-Cellules endothéliales
Tumoral growth and process of metastatization depend on the formation of new blood vessels or angiogenesis. Among the molecules implicated in this process, adrenomedullin (AM) is a peptide, which expression is correlated with the aggressiveness of tumors, and which represents a key link in the interactions between tumoral cells and the microenvironment cells. The spectacular results offered by the treatment of human glioblastoma (GBM) xenograft by antibodies directed against the AM or its receptor are very encouraging, as the treated tumor declines in some weeks, and the tumoral vascularization is also touched in a specific way. In this context, we chose to pursue our work on the mechanisms of action of AM in angiogenesis. In vitro and in vivo studies showed that AM is involved in several stages of tumoral angiogenesis : migration of endothelial cells, stabilization of endothelial contacts, stabilization of the pericyte coverage, recruitment of multipotent cells. Our results demonstrate that we are in presence of a molecule of AM which acts on diverse molecular and cellular targets, regulating the stability of the VE-cadherin/β-catenin complex, required for the protection of the homotypics and heterotypics interactions of the newly formed endothelium. The study of the mechanisms of action of AM realized will allow us to establish a therapeutic strategy around AM.
-Adrenomedullin
-Endothelial cells
-Pericytes
-VE-cadherin
-B-catenin
-Akt
-Tumor neovessels
Source: http://www.theses.fr/2010AIX20709/document
UNIVERSITE DE LA MEDITERRANEE- AIX-MARSEILLE II
Faculté de Médecine
ECOLE DOCTORALE DES SCIENCES DE LA VIE ET DE LA SANTE
THESE DE DOCTORAT
Spécialité : NEUROSCIENCES
Présentée pour obtenir le grade de Docteur de l’Université de la Méditerranée
(arrêté du 30 Mars 1992)
par
Ghizlane KHALFAOUI-BENDRISS
Rôle de l’Adrénomédulline dans la néoangiogenèse
tumorale des glioblastomes.
Thèse dirigée par le Pr. L’Houcine OUAFIK
Présentée et soutenue le 13 décembre 2010 devant le jury composé de :
Pr. Youssef Anouar Rapporteur
Pr. Gilles Freiss Raur
Dr. Samantha Fernandez-Sauze Examinatrice
Pr. L’Houcine Ouafik Directreur de thèse
UMR911-Equipe 4
Angiogenèse, invasivité et microenvironnement tumoral
Faculté de Médecine Timone 27 Boulevard Jean MOULIN
13385 Marseille-cedex 05 France
Rôle de l’Adrénomédulline dans la néoangiogenèse tumorale des glioblastomes. Page 1
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A mes parents, Amina et Abderazak, ainsi que mes sœurs.
A mon époux, Walid.
Rôle de l’Adrénomédulline dans la néoangiogenèse tumorale des glioblastomes. Page 2
REMERCIEMENTS
Je tiens à remercier Monsieur le Professeur L’Houcine Ouafik, pour m’avoir accueilli dans
son équipe et pour avoir dirigé cette thèse. Merci de m’avoir donné l’opportunité de
découvrir le monde de la recherche et d’avoir supervisé mon cheminement.
Je remercie également le Professeur Dominique Figarella-Branguer pour son écoute et sa
disponibilité durant cette dernière année.
J’exprime toute ma gratitude au Dr. Youssef Anouar, directeur de recherche à l’université de
Rouen, et au Dr. Gilles Freiss, chargé de recherche à l’institut de recherche en cancérologie de
Montpellier, pour avoir assuré la lourde tâche de rapporteurs.
J’adresse mes remerciements au Dr. Fernandez-Sauze Samantha, pour avoir encadré ce travail
et pour m’avoir enseigné mes premiers pas dans la recherche. Comme une petite maman, tu
as su m’apprendre l’essentiel, avec la rigeueur et la patience qu’il fallait.
Je remercie tous les membres de notre équipe : Caroline, Christine, Nadège, Mylène,
Yolande, Françoise et aussi Itidal et Emilie, qui ont chacune contribué à leur façon à ma
formation personelle et à l’aboutissement de mes travaux.
Je remercie également les docteurs Carole Colin, Nathalie Baeza et Ikbale El Ayachi pour
l’intérêt et l’investissement personnel qu’elles ont portés en vue de la réussite de ce travail.
Comme je vous le dis souvent : vous êtes des anges !
Un remerciement particulier à Samar Lasta, et Carine Tesic : plus que de simples camarades
de bureau, elles ont su me conseiller, me diriger, et me soutenir depuis mon arrivée en master
dans ce laboratoire. Les longues discussions pas toujours professionnelles m’ont énormément
apporté, vous êtes des amies exceptionnelles.
Achata, Nassou, Anissa : merci d’avoir accouru vers moi à chaque fois que je fondais en
larmes, pour me consoler et me redonner la force de continuer.
Je ne saurais oublier de remercier toutes les personnes qui me sont chères, en particulier mes
parents, Amina et Abderazak, pour leurs sacrifices, le réconfort, la confiance et le soutien
qu’ils m’ont apportés tout au long de ces dernières années ; mes sœurs, Soumaya, Meriem et
Sarah, qui ont supporté mes humeurs durant cette thèse. Sans oublier ma nouvelle famille que
j’aime tant : Jamila, Wiem et Wafa, qui m’ont encouragée et pris soin de moi à chaque fois
qu’elles le pouvaient.
Enfin, j’exprime ma dernière et chaleureuse pensée à celui qui m’a accompagné durant cette
dernière année, qui m’a soutenue et encouragée durant les périodes les plus difficiles, qui a su
m’apaiser et me motiver, et à qui je dédicace tout ce travail, mon charmant époux que j’aime :
Walid Khalfaoui.
Rôle de l’Adrénomédulline dans la néoangiogenèse tumorale des glioblastomes. Page 3
Sommaire
Liste des Abréviations ............................................................................................................................. 9
Liste des figures et tableaux .................. 10
AVANT PROPOS ................................................................................................................................. 12
Chapitre I : Introduction bibliographique .............................. 14
ree1 partie : Les Glioblastomes .............................................................................................................. 15
I. Généralités sur les gliomes ............ 15
II. Origine des GBM et classifications ............................................................................................... 17
A. Généralités sur les GBM ........................................... 17
B. Classification des gliomes selon l’OMS 2007 ........................................... 17
C. Vers une classification moléculaire des GBM .......................................... 21
1. GBM primaire et secondaire ................................................................. 21
a) Définitions……………… ............................... 21
b) Bases moléculaires………............................................................................................... 21
2. Principales altération génétiques et épigénétiques observées dans les GBM ........................ 22
III. Mécanisme du développement tumoral du GBM ...................................................................... 24
A. L’initiation ou l’accumulation d’altérations génétiques ............................ 24
B. La division ................................................................................................................................. 24
C. La progression tumorale ............ 25
D. L’invasion tumorale .................................................................................................................. 25
IV. Caractéristiques et traitement des GBM .................... 29
A. Caractéristiques en imagerie des GBM ..................................................................................... 29
B. Caractéristiques histologiques des GBM ................... 29
C. Traitement des GBM ................................................................................................................. 30
1. Neurochirurgie ....................... 30
2. Radiothérapie ......................................................................................................................... 30
3. Chimiothérapie (Témodal) .................................... 31
Rôle de l’Adrénomédulline dans la néoangiogenèse tumorale des glioblastomes. Page 4
4. Thérapie anti-angiogénique ................................................................................................... 31
a) Thérapie anti-VEGF (Vascular endothelial growth factor) ............. 31
b) Thérapies anti-angiogéniques et anti-vasculaires ............................................................ 33
ème2 partie : La Néoangiogenèse ........................................................................................................... 35
I. Généralités ..................................... 35
II. Structure des vaisseaux tumoraux ................................................................................................. 37
III. Hypoxie et « switch » angiogénique ......................... 41
A. Facteurs anti-angiogènes ........................................................................................................... 42
B. Facteurs pro-angiogènes ............ 42
IV. Mécanismes de la néoangiogenèse ............................................................................................ 44
A. Généralités ................................................................. 44
B. L’angiogenèse par bourgeonnement ou « sprouting » ............................................................... 44
1. Phase d’activation .................................................................................. 44
a) Détachement des péricytes .............................................................. 44
b) Dégradation de la membrane basale et matrice extracellulaire (MEC) ........................... 46
c) Déstabilisation des contacts endothéliaux ....................................................................... 47
d) Morphogenèse : migration et prolifération des ce
