Modélisation mathématique et simulation numérique de la polymérisation de l’hémoglobine drépanocytaire

Thèse de Doctorat de l’Université Paris XII
Spécialité :
Biochimie, Biologie Cellulaire et Moléculaire
Présentée par
Terkia MEDKOUR
Pour obtenir le grade de Docteur de l’Université Paris XII
Sujet :
Modélisation Mathématique et Simulation Numérique de
la Polymérisation de l’Hémoglobine Drépanocytaire
Soutenance le 2 juillet 2008 devant le jury composé de :
Rapporteurs : Professeur Lionel LELIEVRE
Docteur Charles ROBERT
Examinateurs : Professeur Frédéric GALACTEROS
Docteur Michael MARDEN
Docteur Ricardo GARAY
Docteur Alfredo HERNANDEZ
Docteur Patrick HANNAERT (Directeur de thèse) Je dédie ce travail de thèse à la mémoire du Docteur Maria Ivanova
(Department of Physics, Drexel University, Philadelphia), qui m’a
toujours encouragée, en particulier avec cette phrase :
« we trust on you ».
Merci pour tout, Maria, et repose en paix.
Je tiens tout d'abord à remercier le directeur de cette thèse, Dr.Patrick HANNAERT, pour m'avoir fait
confiance malgré les connaissances plutôt légères que j'avais au début de ce travail en biologie -et en
modélisation, puis pour m'avoir guidée, encouragée et conseillée tout au long de ces quatre années, à
la fois difficiles et riches en rebondissements, en rencontres mûrissantes tant sur le plan personnel que
sur le plan scientifique.
Mes remerciements vont également à Pr.Frédéric GALACTEROS pour la gentillesse et la patience
qu'il a manifestées à mon égard durant cette thèse, pour son aide, pour ses conseils, et pour le temps
qu’il a consacré à ce projet malgré ses nombreuses responsabilités, et aussi pour m'avoir fait
l'honneur de participer au Jury de soutenance.
Mes vifs remerciements au Pr. Lionel LELIEVRE, directeur du laboratoire de Pharmacologie des
transports ioniques membranaires, pour m’avoir accueilli au sein de son laboratoire, et pour les
conseils stimulants que j'ai eu la chance de recevoir de sa part, pour ses remarques pertinentes et
aussi pour m’avoir fait l’honneur d’être rapporteur et membre du jury de cette thèse
Je remercie Pr. Frank FERRONE, pour son aide précieuse, pour ses encouragements tout au long de
ma thèse, pour sa gentillesse, pour son accueil chaleureux, pour avoir mis à ma disposition les
moyens nécessaires pour le bon déroulement de mon stage au sein de son laboratoire, et pour avoir
contribué avec toute son équipe à faire de mon court séjours à Philadelphie un souvenir inoubliable.
Mes remerciements au Dr. Charles ROBERT, pour avoir accepté d'être Rapporteur de cette thèse, et
je le remercie, de même que pour sa participation au Jury. Il a également contribué par ses
nombreuses remarques et suggestions à améliorer la qualité de ce mémoire, et je lui en suis très
reconnaissante.
Les Docteurs Ricardo GARAY, Michael MARDEN, et Alfredo HERNANDEZ m'ont fait l'honneur de
participer au Jury de soutenance; je les en remercie profondément.
Un grand merci au Pr. Gerard MAUCO, pour sa gentillesse et pour m’avoir si bien accueilli lors de
mes passages dans son laboratoire.
Enfin, ces remerciements ne seraient pas complets sans mentionner toutes les personnes qui m’ont
accompagnée et soutenue tout au long de ses presque quatre années, je pense plus particulièrement à
mes quatre familles :
A mon père qui malgré la distance à toujours su être présent pour moi, merci papa pour ton amour,
pour tes conseils, et pour ton soutien. Merci également à ma chère maman, à mes frères et sœurs en
particulier ma sœur Fatiha qui m’a beaucoup supporté, et merci également à mes beau-frères.
Merci à ma famille Parisienne : Myriam, Albane mes précieux soutiens, Olivier, Sylvie, Delphine,
Atimé et Jean- marc.
Merci à ma famille Poitevine : Charazede, Mathieu, François et toute l’équipe du Laboratoire
"Ischémie-reperfusion en transplantation rénale"
Et Merci à ma famille américaine : Donna, Mikhail, Weijun, Zenghui et Alexy. Table des matières
Remerciements
Table des matières
Avant propos
Chapitre I : L’hémoglobine et ses anomalies………………………………………………..1
I-1. L’OXYGENE ET LE SANG………………………………………………………….2
I-1-A. SANG ET RESPIRATION…………………………………………………………2
I-1-B. L’ERYTHROCYTE………………………………………………………………...3
I-2. L’HEMOGLOBINE…………………………………………………………………...4
I-2-A. ORIGINE DES HEMOGLOBINES HUMAINES…………………………………4
I-2-B. LES DIFFERENTES HEMOGLOBINES HUMAINES…………………………..5
I-2-C. STRUCTURE DE L’HEMOGLOBINE……………………………………………6
I-2-D. L’HEME…………………………………………………………………………….9
I-2-E. LES GENES DES GLOBINES……………………………………………………11
I-3. LES HEMOGLOBINOPATHIES……………………………………………………13
I-4. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES & URL……………………………………15
Chapitre II : La drépanocytose, ou anémie falciforme…………………………………..16
II-1. LA DREPANOCYTOSE……………………………………………………………17
II-2. DREPANOCYTOSE ET HEMOGLOBINE S……………………………………..21
II-3. LA CRISE VASOOCLUSIVE……………………………………………………...22
II-4. DESHYDRATATION ET TRANSPORT IONIQUE ERYTHROCYTAIRE……..25
II-5. PATHOLOGIE VASCULAIRE ET ETIOLOGIE DE LA DREPANOCYTOSE...29
II-6. TRAITEMENT DE LA DREPANOCYTOSE…………………………...................35
II-7. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES….………………………………………...38
Chapitre III : Hémoglobine S et fibres polymères………………………………………...43
III-1. LA STRUCTURE SPATIALE DE L’HEMOGLOBINE S………………………..44
III-2. LES FORMES AGREGEES DE L’HEMOGLOBINE S …………………………45
III-3. LES FIBRES D’HEMOGLOBINE S ……………………………………………...46
III-3-A. STRUCTURE DES FIBRES……….…………………………………………....46 III-3-B. INTERACTIONS MOLECULAIRE DANS LES FIBRES……………………..47
III-4. PROCESSUS DE FORMATION DES FIBRES DE HbS ………………………...50
III-4-A. THERMODYNAMIQUE DE LA POLYMERISATION DE HbS……………..50
III-4-B. FACTEURS MODULATEURS DE LA POLYMERISATION DE HbS …..…56
III-4-C. EFFET DES AUTRES HEMOGLOBINES……………………………………..61
III-5. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES ………………………………………......63
Chapitre IV : Rationnel et objectif : Modélisation de la polymérisation de HbS……….68
IV-1. CINETIQUE DE POLYMERISATION DE L’HEMOGLOBINE S………………69
IV-2. DETECTION EXPERIMENTAL DE LA FORMATION DES POLYMERES ….69
IV-3. LE MODELE DE DOUBLE NUCLEATION……………………………………..73
IV-4. APPROCHE CONCEPTUELLE ET OBJECTIF DE L’ETUDE………………….82
IV-5. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES ……………………………………….....86
Chapitre V : Matériel et méthodes…………………………………………………………90
V-1. PRESENTATION GENERALE DU MODELE DOUBLE NUCLEATION………91
V-1-A. DESCRIPTION MATHEMATIQUE DU MODELE INITIAL…………………91
V-1-B. LES EQUATIONS DU MODELE INITIAL…………………………………….93
V-1-C. LES PARAMETRES DU MODELE INITIAL…………………………………..99
V-2. CORRECTIONS ET MODIFICATIONS DU MODELE…………………………100
V-3. ENVIRONNEMENT DE MODELISATION ET DE SIMULATION …………...104
V-4. ANALYSE DES COURBES DE POLYMERISATION ET COMPARAISON AUX
COURBES EXPERIMENTALES………………………………………………………107
V-5. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES ……………………………….…….....113
Chapitre VI : Résultats…………………………………………………………………….115
VI-1. LE MODELE DE BASE………………………………………………………….117
VI-1-A. CARACTERISTIQUES PRINCIPALES ET DYNAMIQUE………………...118
VI-1-B. EVALUATION DU MODELE DE BASE ……………………………………125
VI-1-C. SENSIBILITE AUX PARAMETRES…………………………………………127
VI-2. EFFETS DE LA TEMPERATURE ET DE LA NON IDEALITE……………….130
VI-2-A. EFFETS DE LA TEMPERATURE ET VITESSE HOMOGENE…………….130
VI-2-B. NON IDEALITE, VITESSE HOMOGENE ET VITESSE HETEROGENE….133
VI-2-C. EVALUATION QUANTITATIVE……………………………………………139 VI-3. AMELIORATION DE LA DESCRIPTION DE LA NON IDEALITE …………146
VI-3-A. THEORIE ET APPLICATION………………………………………………...147
VI-3-B. EVALUATION DU MODELE III « NON- IDEALITE, CPT »………………148
VI-3-C. PARAMETRES DU MODELE………………………………………………..148
VI-3-D. EVALUATION DE LA VERSION LINEAIRE………………………………151
VI-3-E. ETUDE DU MODELE DYNAMIQUE INTEGRE……………………………153
VI-4. LE MODELE « DOMAINES »…………………………………………………..157
VI-4-A. DU MODELE III VERS LE MODELE IV : DEMARCHE…………………...157
VI-4-B. LE MODELE « DOMAINES »………………………………………………..161
VI-4-C. EVALUATION DU MODELE « DOMAINES »……………………………...164
VI-5. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES ………………………………………...169
Chapitre VII : Discussion………………………………………………………………….172
VII-1. PREAMBULE A LA DISCUSSION……………………………………………173
VII-2. SYNOPSIS DE L’EVOLUTION DES MODELE I à IV………………………..175
VII-3. MODELES I - III ………………………………………………………………..177
VII-3-A. ANALYSE…………………………………………………………………….178
VII-3-B. TRANSITION DU MODELE II AU III…………………………....................181
VII-4. MODELE IV ET DOMAINES…………………………………………………..185
VII-5. CONCLUSION…………………………………………………………………..190
VII-6. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES ………………………………………..193
ANNEXE I
ANNEXE II
ANNEXE III
ANNEXE IV Avant-propo