THESE LIONEL KARLIN
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UNIVERSITE PARIS VAL-DE-MARNE FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL ****************** ANNEE 2004 N° THESE POUR LE DIPLOME D’ETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE Discipline : Hématologie clinique Présentée et soutenue publiquement le 25 novembre 2004 à Paris Par Lionel KARLIN Né le 10/04/1978 à Lyon DETERIORATION RESPIRATOIRE EN SORTIE D’APLASIE SOUS FACTEUR DE CROISSANCE HEMATOPOÏETIQUE (G-CSF) : A PROPOS DE 20 CAS PRESIDENT DE THESE : LE CONSERVATEUR DE LA M. le Professeur Benoît SCHLEMMER BIBLIOTHEQUE UNIVERSITAIRE DIRECTEUR DE THESE : M. le Professeur Elie AZOULAY Signature du Cachet de la bibliothèque Président de thèse universitaire 2 Je remercie très sincèrement Monsieur le Professeur Benoît SCHLEMMER d’avoir accepté la présidence de cette thèse, mais également de m’avoir fait partager une autre vision de la Médecine au cours des six mois passés dans son service. Je remercie très vivement Madame le Professeur Catherine CORDONNIER et Monsieur le Professeur Jean-Paul FERMAND, pour leur participation au jury, mais également pour leur précieux enseignement au cours de ces ...
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UNIVERSITE PARIS VAL-DE-MARNE FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL ****************** ANNEE 2004 N° THESE POUR LE DIPLOME DETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE Discipline : Hématologie clinique Présentée et soutenue publiquement le 25 novembre 2004 à Paris Par Lionel KARLIN Né le 10/04/1978 à Lyon
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Je remercie très sincèrement Monsieur le Professeur Benoît SCHLEMMER davoir accepté la présidence de cette thèse, mais également de mavoir fait partager une autre vision de la Médecine au cours des six mois passés dans son service. Je remercie très vivement Madame le Professeur Catherine CORDONNIER et Monsieur le Professeur Jean-Paul FERMAND , pour leur participation au jury, mais également pour leur précieux enseignement au cours de ces années de formation. Enfin, je remercie tout particulièrement Monsieur le Professeur Elie AZOULAY davoir accepté dêtre mon directeur de thèse, et, au-delà, de bien vouloir massocier à certains de ses travaux.
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DETERIORATION RESPIRATOIRE EN SORTIE DAPLASIE SOUS FACTEUR DE
CROISSANCE HEMATOPOÏETIQUE (G-CSF) : A PROPOS DE 20 CAS
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Quelle quen soit la cause, linsuffisance respiratoire aiguë constitue, chez le malade donco-hématologie, une source majeure de morbidité et de mortalité. Elle représente en effet, chez cette catégorie de patients, 20 % des transferts en réanimation, constituant ainsi la première cause dadmission dans ce type de service (1,2). En dépit dune amélioration constante ces dernières années, la prise en charge de ces malades en milieu de réanimation reste grevée dune lourde mortalité. Celle-ci sélève en effet, dans les dernières études, à des taux proches de 40 %, voire davantage chez les patients allogreffés de moelle, chez lesquels la mortalité peut atteindre plus de 90 % (1,3). Toutefois, ce pronostic tend à saméliorer. Ceci est le fait de meilleurs critères de sélection des patients donco-hématologie pour ladmission en réanimation et dune prise en charge plus précoce en réanimation (4). Lamélioration de la prise en charge ventilatoire de ces malades, en loccurrence le développement, chez ceux-ci, de la ventilation non invasive, tient également une part probablement importante dans laugmentation des taux de survie (5,6). Enfin, certaines atteintes pulmonaires spécifiques des maladies malignes, ainsi que les atteintes pulmonaires propres aux patients immunodéprimés, sont actuellement mieux comprises sur le plan physiopathologique et mieux connues sur le plan clinique : ceci permet alors une prise en charge adaptée plus précoce et par la-même une diminution de la mortalité (7,8,9,10). Dautre part, cette meilleure connaissance constitue le point de départ dune identification des facteurs et situations à risque dinsuffisance respiratoire aiguë chez les malades donco-hématologie. Parmi les situations à risque de détresse respiratoire chez ce groupe de malades, il a été montré que la réascension des polynucléaires neutrophiles lors de la sortie daplasie après administration de chimiothérapie anticancéreuse, pouvait aggraver une insuffisance respiratoire préexistante, par le biais dune moins bonne oxygénation et dune augmentation de la perméabilité microvasculaire au niveau pulmonaire (11). Azoulay et coll. ont ainsi
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recherché les facteurs de risque dune telle aggravation, et parmi ceux-ci ont évoqué le rôle potentiellement délétère du facteur de croissance hématopoïétique de la lignée granulocytaire (le Granulocyte Colony-Stimulating Factor : G-CSF) (12). Parmi les facteurs de croissance hématopoïétiques, le plus largement utilisé est sans conteste le G-CSF ; celui-ci stimule la production de polynucléaires neutrophiles à partir des précurseurs hématopoïétiques de la moelle osseuse (13,14). Il permet, chez les patients souffrant dune maladie maligne, la réduction de la durée de neutropénie consécutive à la chimiothérapie anticancéreuse, et par la-même une diminution des risques infectieux liés à la diminution du taux de globules blancs. Il autorise également un rapprochement des cycles de chimiothérapie, participant ainsi à lamélioration du pronostic de la maladie chez les patients atteints de lymphome non hodgkinien (15,16). Il est par ailleurs utilisé pour la mobilisation de cellules souches périphériques dans le cadre des greffes de moelle (17). Lutilisation du G-CSF est simple et dans la majorité des cas bien tolérée. Des effets secondaires bénins et transitoires, à type de douleurs osseuses, de céphalées et dasthénie, ont été décrits dans 30 % des cas (18). Toutefois, on trouve dans la littérature des cas rapportés dinsuffisance respiratoire aiguë au moment de la sortie daplasie induite par le G-CSF (19,20,21,22,23). Sur le plan physiopathologique, ceci est soutenu par le rôle du G-CSF dans la production de cytokines censées activer les polynucléaires neutrophiles circulants mais également résidents au niveau du site infectieux (et plus particulièrement ici au niveau pulmonaire). De fait, on observe une augmentation de la perméabilité capillaire au niveau pulmonaire, phénomène décrit dans le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) (24,25).
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Nous rapportons ici 20 nouveaux cas daggravation dune insuffisance respiratoire en
sortie daplasie induite par le G-CSF, chez des patients donco-hématologie. Nous souhaitons
par là-même renforcer la suspicion quant au rôle possible du G-CSF dans ce type de situation,
et ainsi délivrer un message dalerte et de prudence aux cliniciens susceptibles de prendre en
charge de tels malades dans de telles situations.
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Patients et méthodes
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Nous avons mené une étude prospective sur les malades donco-hématologie, admis à lhôpital Saint-Louis en réanimation, pour aggravation respiratoire en sortie daplasie sous G-CSF, durant 2 ans, du mois de juin 2002 au mois davril 2004. Tous les malades étaient porteurs soit dune hémopathie maligne (lymphome malin, leucémie, myélome multiple), soit dun cancer solide. Les critères daggravation respiratoire consistaient en la nécessité dun apport doxygène au masque à haute concentration, ou bien dun recours à la ventilation mécanique, invasive ou non invasive. En cas de recours à la ventilation mécanique, le SDRA était défini par les critères suivants : Insuffisance respiratoire aiguë • • Apparition dopacités diffuses interstitielles et/ou alvéolaires sur la radiographie thoracique • Un rapport PaO 2 /FiO 2 inférieur à 200 • Labsence dinsuffisance ventriculaire gauche Pour chaque patient répondant aux critères précédemment décrits, ont été collectées les données suivantes : • Epidémiologiques : âge, sexe, état de santé antérieur ( chronic health status (26)), habitudes toxiques (tabagisme actif, alcoolisme)
• Lexistence éventuelle de pathologies sous-jacentes : cardiopathie, bronchopathie chronique obstructive, cirrhose.
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• Les caractéristiques de la maladie néoplasique, incluant le type de la maladie, le stade au diagnostic, lexistence dune localisation pulmonaire ou pleurale, le temps écoulé entre létablissement du diagnostic de cancer et ladmission en réanimation, le temps écoulé depuis la dernière cure de chimiothérapie anticancéreuse, et les traitements spécifiques (chimiothérapies, radiothérapie, greffe de moelle) antérieurement administrés. Pour chaque patient a été également noté le statut de la maladie maligne sous-jacente lors de ladmission en réanimation avec :
1. rémission complète : définie par la disparition complète des adénopathies périphériques et profondes et de tout autre localisation tumorale chez les patients atteints de lymphome malin ; par la présence de moins de 5% de cellules blastiques à la ponction sternale chez les patients atteints de leucémie ; par la disparition ou abaissement à un taux non significatif du composant monoclonal dans le sang et/ou les urines chez les patients atteints de myélome multiple ; et par la disparition des localisations tumorales, primitives ou secondaires, chez les patients atteints dun cancer solide.
2. rémission partielle : définie par une diminution des symptômes liés à la maladie sans toutefois lobtention des critères précédemment décrits.
3. rechute : définie par la réapparition des symptômes liés à la maladie après une période de rémission complète.
4. statut inaugural : lorsque le traitement venait dêtre initié, ne permettant pas encore une évaluation de la maladie après traitement.
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• Le ou les motifs dadmission en unité de soins intensifs : insuffisance respiratoire aiguë, insuffisance rénale aiguë, choc, ou troubles neurologiques. • Les scores de gravité à ladmission en réanimation : Simplified Acute Physiology Score ( SAPS II ) (27), Logistic Organ Dysfunction score ( LOD ) (28).
• Les caractéristiques de laggravation respiratoire : délai dapparition par rapport à ladmission à lhôpital, les modifications observées sur la radiographie thoracique, le type ainsi que la durée du support ventilatoire ( oxygène au masque à haute concentration, ventilation mécanique invasive ou non invasive) ; lorsquune ventilation mécanique était nécessaire, le ratio PaO2/FiO2 était quotidiennement évalué dans les 5 jours encadrant la sortie daplasie ( cette dernière étant définie par le premier jour où le taux de leucocytes dépassait la valeur de 1000/mm 3 ).
• La nécessité, outre le support ventilatoire, dun support hémodynamique : nombre et durée des catécholamines administrées (adrénaline, noradrénaline, dobutamine), dune épuration extra-rénale : type (hémodialyse, hémofiltration) et durée.
• Lobtention dune documentation microbiologique au moment de la dégradation respiratoire. Celle-ci était recherchée chez chaque patient par des prélèvements à visée microbiologique, orientés en fonction du tableau clinique observé : hémocultures, cultures de cathéters centraux, examens cytobactériologiques des urines, prélèvements bronchiques distaux protégés, ponctions de liquide pleural, de liquide céphalorachidien, de liquide dascite. Chez les malades dont les fonctions respiratoires
