Surveiller avec précaution la circulation " clinique " des prions

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Laboratoire d’Economie Appliquée de Grenoble

SURVEILLER AVEC PRECAUTION LA CIRCULATION “CLINIQUE” DES PRIONS
A paraître in Courrier de l’Environnement

.

Jacqueline ESTADES ; Elisabeth REMY

Working Paper GAEL ; 2004-10
- 2004 -

Institut National de la Recherche Agronomique - Université Pierre Mendès France
Unité Mixte de Recherche 1215
Domaine Universitaire - BP 47 - 38040 GRENOBLE Cedex 9
Tél. : 33 (0) 4 76 82 54 39 - Fax : 33 (0) 4 76 82 54 55
E-mail : vertier@grenoble.inra.fr - http://www.grenoble.inra.fr
Surveiller avec précaution la circulation « clinique » des prions

(A paraître in : Courrier de l’Environnement)

1 2Jacqueline Estades et Elisabeth Rémy

2004
Résumé

Le premier cas français de variant de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MC-J) est
identifié à l’Hôpital Neurologique de Lyon à la fin de l’année 1995, mettant à l’épreuve
l’organisation d’une surveillance épidémiologique des ESST humaines en France. Mais il
faudra attendre l’électrochoc provoqué par l’annonce du passage probable de l’ESB à
l’homme sous forme de nouveau variant, pour que la MC-J sorte de sa marginalité
scientifique et médicale. Comment la MC-J était-elle concrètement surveillée avant la crise de
1996 ? Comment a évolué cette surveillance afin de construire simultanément des savoirs et
une surveillance épidémiologiques de la MC-J ? Telles sont les questions qui structurent la
lecture que nous proposons des dispositifs ...

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D'une ombre à l'autre Sciences biomédicales Prion Institut national de la santé et de la recherche médicale Chercheur des établissements publics scientifiques et technologiques français Assurance

Laboratoire dEconomie Appliquée de Grenoble SURVEILLER AVEC PRECAUTION LA CIRCULATION CLINIQUE DES PRIONS A paraître in Courrier de lEnvironnemen t . Jacqueline ESTADES ; Elisabeth REMY Working Paper GAEL ; 2004-10 - 2004 - Institut National de la Recherche Agronomique - Université Pierre Mendès France Unité Mixte de Recherche 1215 DomTaéil.n :e 3U3n (iv0)e r4s it7a6i r8e 2- 5B4P 3497 - - F3a8x0 :4 30 3 G(0R)E 4N 7O6B 8L2E 5C4 e5d5e x 9 E-mail : vertier@grenoble.inra.fr - http://www.grenoble.inra.fr

Surveiller avec précaution la circulation « clinique » des prions (A paraître in : Courrier de lEnvironnement) Jacqueline Estades1 et Elisabeth Rémy2 4002Résumé Le premier cas français de variant de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MC-J) est identifié à lHôpital Neurologique de Lyon àl a fin de lannée 1995, mettant à lépreuve lorganisation dune surveillance épidémioloqguie des ESST humaines en France. Mais il faudra attendre lélectrochoc provoqué par lannonce du passage probable de lESB à lhomme sous forme de nouveau variant, pour que la MC-J sorte de sa marginalité scientifique et médicale. Comment la MC-J était-elle concrètement surveillée avant la crise de 1996 ? Comment a évolué cette surveillance afin de construire simultanément des savoirs et une surveillance épidémiologiques de la MC-J ? Telles sont les questions qui structurent la lecture que nous proposons des dispositifs de surveillance de la MC-J, de leurs débuts à leur entrée dans un régime de précaution fondée sur la traçabilité des chemins du prion. Mots Clefs Maladie de Creutzfeldt-Jakob ; prion ; épidémiologie ; épidémiosurveillance ; réseau ; précaution ; santé publique. Introduction En janvier 1994, Le « Guardian »3 informe ses lecteurs du décès de deux personnes- une jeune fille (16 ans) et une jeune femme (29 ans)- mortes toutes deux dune forme surprenante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob4. En octobre 1995, The Lancet publie les cas identiques de deux jeunes gens âgés de 16 et 18 ans5. Après lidentification d e10 nouveaux cas en Grande Bretagne, le Ministre de la santé annonce le 20 mars 1996 à la Chambre des Communes que lexplication la plus probable de ces cas estl iée à une exposition à lagent de lESB avant 1989. Mais, quand lélectrochoc provoqué par cette ifnormation secoue la société française et que lESB devient « laffai6r ede la vache folle » les données épidémiologiques disponibles 1 UMR GAEL INRA/UPMF Grenoble 2 INRA UMR SAD-APT, Paris 3 Guardian 26 January 1994, p. 4 4 « La maladie de Creuzfeldt-Jakob (MC-J) est une maladie neurodégénérative principalement caractérisée par une démence. Elle se présente sous trois formes épidémiologiques : une forme sporadique, majoritaire, touchant les individus des deux sexes de 60 à 65 ans, une forme familiale, dont les cas apparaissent entre 45 et 60 ans et sont tous associés à une mutation dans le gène codant la protéine prion PrP (Protease resistant Protein) et des formes iatrogéniques. Cette encéphalopathie subaiguë spongiforme transmissible (ESST) est une maladie rare dont lincidence est de 1 cas nouveau par million dhabitants et par an en moyenne dans tous les pays du monde où elle a été étudiéeLe nouveau variant de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (nv MC-J) a été décrit en 1996 en Grande-Bretagne après la consultation de 10 cas atypiques de MC-J chez des sujets de moins de 40 ans, dont 5neuf étaient âgés de moins de 30 ans ». Euro surveillance 2000 ; 5 : 95-7 Lancet, Vol. 346 (October 28 1995), pp. 1155-56. Ces deux cas de MC-J ne se caractérisent ni par une mutation connue du gène codant la protéine PrP (gène PRNP) ni par des antécédents faisant suspecter une origine iatrogène de la maladie. 6 Une affaire désigne une situation de mobilisation collective autour dun danger potentiel ou avéré. (Chateauraynaud, Torny, 1999)

sur la MC-J sont très partielles. En effet, les premières recherches sur cette maladie ont été peu encouragées en France. La première forme de surveillance de cette maladie est initiée par un groupe de chercheurs volontaristes coordonnés par une unité de lINSERM à des fins scientifiques (section 1 et 2). Le premier cas français de variant de la MC-J identifié à lhôpital neurologique de Lyon àl a fin de lannée 1995, mettraà lépreuve lorganisation de cette première forme de surveillance (section 3). Linstitutionnalisation de cette surveillance se traduira par linscription de la MC-J dans la liste des maladies à déclaration obligatoire et lofficialisation du réseau informel initié par lINSERM (section 4). En conclusion, nous montrerons que la surveillance de la MC-J sest structurée autour de différentes formes de traçabilité pour pister la circulation des prions au nom de la précaution. 1. Des « pionniers » au chevet dune maladie orpheline . D'une façon générale, la surveillance épidémiologique d'une maladie relève d'une démarche qui consiste à alimenter en données structurées, à la fois la recherche épidémiologique et les dispositifs de veille sanitaire. Cependant avant 1996, les recherches sur la MC-J en France ne sont guère soutenues par les pouvoirs publics. Létude de la MC-J a connu des débuts institutionnels difficiles malgré lintérêt suscité par le prix Nobel de C. Gajdusek7 en 1976. Les premières recherches en France sur les agents de transmission et lépidémiologie de la maladie osnt initiés par des pionniers audacieux - principalement Louis. Court au CEA, rejoint ensuite par Dominique Dormont ; Françoise Cathala et Jacqueline Chatelain à lINSERM - . Lune de leurcso llègues. évoque leurs débuts difficiles. « Jai travaillé avec Madame Cathala de 80 à 86 en tant quimmunologiste. En France, en 80 sur la MC-J, il y avait Madame Cathala, Madame Chatelain, Monsieur Dormont et Monsieur Cathala. Je connaissais déjà, grâce à eux, léquipe britannique et les principaux étrangers parce quil y avait eu des réunions itnernationales avec eux. () Il ny avait rien du tout sur cette maladie en terme de santé publique. On a eu du mal à avoir des crédits. Dailleurs le laboratoire de Madame Cathala nétait pas une unité, il y avati quatre chercheurs isolés. Madame Cathala soccupait particulièrement de lépidémiologie du C-J. Ses amis neurologues, à lépoque, lui signaliaent « jai un cas », elle lalait le voir pour vérifier que cétait bien un Creutzfeldt. lEle avait déjà un petit réseau. Lépoque de Madame Cathala était très artisanale. () Jai travaillé avec Dormont en laboratoire de 80 à 86 parce que chez Madame Cathala, je nétais pas équipée, je faisais certaines manips chez lui. Quand javais des cobayes inoculés, par exemple, on navait psa danimalerie. () Je faisais des manips sur les lymphocytes au cours de linfetcion du cobaye, toujours sur la MC-J.» (Entretien, 8INSERM-La Salpétrière, 2000). 7 Dans une publication de 1957, Gadjusek attribue lorigine de la maladie du Kuru aux rites mortuaires des Fore incluant lingestion de parties dorganes des défunts et en particulier le cerveau. En 1959, Gadjusek et Klatzo en déduisent une relation entre le Kuru et la maladie de Creutfeldt-Jakob (MC-J) dont une vingtaine de cas avaient été décrits auparavant. Ils avancent lidée dune transmission par voie alimentaire de la MC-J résultant de la consommation de tissus cérébraux contaminés et provoquant les symptômes de la maladie décrite sous le nom de Kuru. Après avoir réussi une transmission expérimentale du Kuru à des chimpanzés en 1964, D.C. Gadjusek et C.J. Gibbs (1968) renouvellent avec succès la même opération avec la MC-J par inoculation de tissus cérébraux contaminés. Pour sa contribution à létude des ESST, Gadjusek reçoit le prix Nobel de médecine en 1976. Le réseau de coopération entre les chercheurs américains et anglais sétend à partir de ces travaux et les liens étiologiques établis entre le Kuru et la tremblante confèrent à la tremblante le statut de modèle détude des ESST animales et humaines, ouvrant ainsi la voie à de nouvelles possibilités dapproches des causes et de la transmission de ces maladies. 8 Les extraits dentretiens cités dans cet article ont étée ffectués dans le cadre dune ACC (contrat INRA B 1632) consacrée à létude sociologique des réseaux dépidémiorsvueillance des ESST animales et humaines. Pierre-Benoît Joly a réalisé létude du réseau tremblatne et Marc Barbier celle du réseau ESB.

La nécessité de mettre en commun des ressources peu nombreuses a facilité une dynamique de coopération entre ces scientifiques volontaristes qui ont su miser sur les complémentarités de leurs équipements et de leur discipline respective pour avancer malgré de faibles moyens alloués. Grâce à une bonne solidarité technique entre eux et une valorisation académique de leurs travaux par des publications9 communes avec leurs collègues anglo-saxons, ces quelques chercheurs ont trouvé à léchell einternationale la reconnaissance scientifique qui leur faisait défaut au niveau national. Malgré son peu de soutien officiel, ce premier réseau saura mobiliser de nouvelles disciplines et motiver de nouveaux chercheurs sur létude de la MC-J. « Je suis venu sur ce sujet en 1989/90 parce que nous avons accueilli dans le laboratoire de biochimie de lhôpital Saint Louis, une des collaboratrices de Madame Cathala. A cette époque, je sortais dune formation de biologie mloéculaire et cest au tarvers de discussions avec J. Chatelain que je me suis dit que je pouvais mettre à profit ce que javais appris pour lexploration des formes génétiques des maaldies à prions. () Il y avait un réseau de relations qui existaient entre lUnité 360 de lINSERM eto nus, à travers Nicole Lauprêtre et Jacqueline Chatelain. Ce réseau a été construit sur les décombres de lunité de Madame Cathala qui avait fait un travail considérable. » (Entretien, hôpital Lariboisière/Université Paris V, 2000). Cest la conjonction daffaires sanitraes comme lhormone de croissanc1e0 et lESB qui fait lentement sortir la MC-J de sa marginalisation scientifique et la transforme en problème de santé publique. En effet, laffiare de lhormone de croissance donnera une certaine actualité à la voie iatrogène de transmission de la MC-J, ainsi quà la clinique de cette maladie. « En 1985, est arrivée l'hormone de croissance. Donc là, il y a eu, en plus de l'intérêt scientifique, une motivation de santé publique. A peu près en même temps, est arrivée l'encéphalopathie bovine. () A l'époque, le CEA promet beaucoup, et permet quand même l'embauche de deux chercheurs sur ces thématiques-là. Et puis après cela a été toujours aux forceps. » (Entretien, CEA/CRSSA, 1999). Toutefois, les débuts de la recherche sur la MC-J ne représentent pas en soi une situation exceptionnelle dans la mesure où, comme dautre schamps scientifiques, celui-ci a été pris dans des rapports de force et des controverses qui ne lui ont pas été favorables avant lapparition du variant. 9 Cathala F, Brown P. (1973) "Creutzfeldt-Jakob's disease. A human spongiform viral encephalopathy". Pathol. Biol. Paris March. 21(3). 299-308. Court L., Cathala F., Gajdusek DC, Rohmer F. (1975) "Modification of behavior, vigilance and spontaneous cerebral electrical in a case of experimental Creutzfeldt-Jakob disease in the chimpanzee". Rev. Electroencephal. Neurophysiol clin. Oct-Dec 5(4). 335-43. Brown P., Cathala F., Gajdusek D. (1979) " Creutzfeldt-Jakob disease in France. Epidemiological study of 170 patients dying during the decade 1968-1977". Ann. Neurol. 1979. Nov. 6(5) 430-7. 10 Rappelons brièvement comment émerge cette affaire sanitaire qui sera portée ultérieurement devant les tribunaux par les familles de victimes ? Pour soigner les enfants atteints de nanisme hypophysaire, un traitement à base dinjections dhormones de croissance dorigine extractive (cest à dire prélevées sur des cadavres), lancé aux USA à la fin des années 50, se généralise en France, au début des années 70. En 1983, un rapport de lInspection Générale des Affaires Sanitaires (IGAS) alerte sur des dysfonctionnements dans la collecte des hypophyses mais sans grand écho. En 1985, les premiers décès de patients traités à lhormone de croissance sont signalés et leur mort est consécutive à une contraction de la MC-J par voie iatrogène. Le ministère de la Santé commandite alors à lINSERM une étudeé pidémiologique sur létat de santé des patients traités avant 1985 pour évaluer lampleur du risque de contamination. Parallèlement, la Direction Générale de la Santé (DGS) mandate un groupe de chercheurs pour évaluer les procédés de fabrication des hormones qui étaient commercialisées en France avant 1985. Voir à ce sujet Chateauraynaud F., Torny D. (1999).

2. Une première surveillance de la MC-J organisée par et pour la recherche En dépit dune vigilance revendiquée a posterior1i1 par les administrations centrales en charge de la sécurité sanitaire, la première forme organisée de surveillance de la MC-J est le fait de la recherche. De 1990 à 1992, cest essentiellement à lunité 360 de lINSERM que quelques chercheurs A. Alperovitch et N. Laupretre ayant préalablement travaillé avec N. Cathala et J. Chatelain commencent à se préoccuper du lien de la MC-J avec lESB. En 1992, le premier programme national interdisciplinaire de recherche sur lincidence de la MC-J est lancé, réunissant les unités 360 et 170 de lINSERM, le laboartoire de Neurovirologie du CEA, le service de Biochimie de lhôpital Laribiosière et le laboratoire de Neuropathologie de lhôpital de la Salpêtrière. " Nous avions commencé à surveiller la maladie en France en raison de l'augmentation de l'épidémie d'encéphalopathie bovine en Grande-Bretagne, dont l'importance conduisait à s'interroger sur le risque potentiel pour la santé humaine". (Extrait de laudition parlementaire dA. Alperovitch. 17/9/9162). De leur côté les autorités administratives prennent quelques mesures réglementaires pour circonscrire le risque de transmission de la maladie. En juin 1992, 19 médicaments contenant des tissus bovins sont retirés du marché. Un arrêté du 3/7/92 interdit la délivrance de préparations magistrales à base de tissus dorigine bovine ainsiq ue lintroduction de tissus bovins et ovins spécifiés à risque dans les aliments pour bébé. En 1993, un centre national de référence de la forme iatrogène de la MC-J est créé à La Salpêtrière, à linitiative de médecins engagés dans la gestion de laffaire de lhormone de croissance. Cependant, la surveillance épidémiologique de la MC-J restera avant tout un objet de recherche pour un groupe de chercheurs volontaristes pratiquement jusquà lannonce de 1996, comme le confirment les propos suivants. "La maladie de Creutzfeldt-Jakob ne faisait pas, en France, l'objet jusqu'au début de l'année 1996 d'une surveillance de santé publique à proprement parler, mais d'une surveillance épidémiologique par l'unité 360 de ITNSERM depuis 1991, dans le cadre d'une action européenne de recherche sur les facteurs de risques et les facteurs étiologiques de cette maladie. Ce type de surveillance était parfaitement justifié dans la mesure où jusqu'à une date très récente, l'incidence de la maladie de Creutzfeldt-Jakob, connue depuis plus de soixante-dix ans, était relativement stable et ses caractéristiques assez bien décrites. Elle ne posait alors pas de problème de santé publique majeur au sens propre du terme.(). Comme il ne s'agissait pas d'une maladie à déclaration obligatoire, le système en place semblait satisfaisant. Mais bien entendu la situation est en train d'évoluer, les questions qui se posent étant de savoir tout d'abord si cette maladie va rester sporadique ou si on est au début d'un phénomène épidémique, ensuite s'il existe un lien entre cette maladie et l'encéphalopathie spongiforme bovine. Les données du problème en termes de santé publique ayant donc complètement changé, les responsables de la santé publique se demandent s'il faut faire évoluer le système de surveillance actuel de la maladie de Creutzfeldt-Jakob de façon à pouvoir répo13ndre rapidement à ces questions". (Extrait de laudition parlementaire de J. Drucker 17/6/96) Ce premier réseau de surveillance fonctionne grâce à la bonne collaboration des neurologues hospitaliers, coordonné par un neurologue enquêteur dont la mission consiste à 11 C'est-à-dire dans des prises de positions postérieures à la crise de 1996. En effet, les pouvoirs publics afficheront systématiquement une revendication daction a unom du principe de précaution. Ils nhésiteront pas à 1q2ualifier ou requalifier11 a posteriori ladoption de toute mesure régelmentaire en terme de mesure de précaution. Source: De la vache folle à la vache émissair, eRapport, Jean François Mattei rapporteur, Les documents de lAssemblée Nationale, n° 3291, 15 Janvier 199.7 13Source : Op. cit.

rencontrer les familles de patients et les cliniciens pour leur soumettre un questionnaire standardisé. Entre 1992 à 1995, il se déplacera chaque semaine dans les différentes régions de France, assurant ainsi larticulation entre la cilnique et lépidémiologie de la maladie. En 1993, pour renforcer la validité et la crédibilité de ses travaux, le réseau INSERM sadjoint à un réseau européen. Cette surveillacne, systématique, en France et en Europe, a permis dobtenir des données épidémiologiques fiables sur la MC-J. « On a pu avoir rapidement des taux dincidenceq ui reflètent à peu près la réalité et, ensuite, cela a permis aux anglais, non pas de voir une augmentation de lincidence parce quil ny en a pas eu, mais lapparition de cas tout à fait anormaux chez des gens jeunes. Quand on regarde nos courbes dincidence, le réseau a été mis en place en France en 92 mais, finalement, les premiers taux dincidence qui sont maintenant àp eu près toujours les mêmes, autour de 1.3 et 1.4 par an, on les a depuis 95. Donc, il a fallu trois ans pour avoir des chiffres. On a une augmentation dincidence les trois premières années qui nest pas une augmentation dincidence mais qui est simplement leffet dlea surveillance car les neurologues se sont habitués à nous signaler les cas». (Entretien INSERM, 2000). Porté par des personnalités fortement motivées par lurgence et la nécessité de se pencher sur ces maladies, ce premier réseau de surveillance retire de son initiative une sorte de reconnaissance a posteriori dun travali commencé dans lombre avec peu de moyens comme le confirme ce chercheur engagé sur ce sujet dès 1989 « Cest au travers de discussions avec Jacqueline Chatelain que je me suis dit que je pouvais mettre à profit ce que javais appris en biologie moléculaire pour lexploration des formes gnétiques des maladies à prion. Pendant la période 90/92, on a commencé à faire un certain nombre détudes familiales. Ce qui fait que lorsquen 92 le réseau sest constitué, jy ai trouvé assez naturellement une place puisquon était déjà actifs sur l esujet depuis quelques années». (Entretien Hôpital Lariboisière, 2000). La première prise en charge scientifique de la MC-J repose donc sur la mobilisation dun petit groupe de chercheurs organisé en réseau informel depuis plusieurs années et assurant la coordination entre des compétences disciplinaires distribuées (anatomopathologie, génétique, biochimie, neurologie, biologie). Le recueil des cas est laffaire de neurologues et de neuropathologistes répartis sur toute la France. Le coordinateur du réseau sassure de la remontée des questionnaires épidémiologiques standardisés à lunité 360 .Les chercheurs du réseau sattachent à récupérer le maximum de matériaux biologiques issus dautopsies. La force du réseau, bien que peu formalisé, tient dans la bonne coordination entre les capteurs humains et non humains nécessaires à la construction des données épidémiologiques et biologiques, favorisant ainsi une complémentarité dobjectifs surl es enjeux scientifiques de la surveillance de la MC-J sous toutes ses formes. 3. La mise à lépreuve de la surveillance par le premier cas de variant MC-J Le jeune homme âgé de 23 ans qui deviendra officiellement en 1996 le premier cas français de variant de la MC-J est admis en 199314 dans le service du professeur Chazot à lhôpital neurologique de Lyon. « A la fin de lévolution clinique, dans les deux ou trois derniers mois, on a évoqué la possibilité dun lien avec lESB »(. Entretien, hôpital neurologique de Lyon, 2000). 14 Ce jeune homme décèdera 28 mois après son hospitalisation dont 8 mois passés dans un état grabataire de totale dépendance. De mois en mois, le suivi clinique de son cas se resserre vers un diagnostic de MC-J. Mais, il navait ni été traité à lhormone de croissance par voie terxactive, ni subi dopérations à risque de contamination iatrogène.

Il y avait donc beaucoup « deffervescence en 93-94»( idem) à lhôpital de Lyon autour de ce cas supposé de variant de la MC-J. Mais encore fallait-il confirmer cette hypothèse. Le service du professeur Chazot se trouve dans la situation de devoir à la fois mobiliser des ressources externes pour confirmer le diagnostic et en même temps protéger « son » cas qui constitue une situation exceptionnelle dans la carrière dune qéuipe et dun chercheur. Des enjeux de visibilité et de réputation à préserver se mêlent à celui de la réponse scientifique et organisationnelle à donner à cette situation nouvelle. Des procédures de consignation des cas de MC-J sporadiques sont déjà routinisées à lhôpital de Lyon indépendamment des questionnaires standardisés du réseau INSERM. Et, léquipe de Lyon totalement mobilisée par la protection « son » cas conserve une certaine distance vis-à-vis des préoccupations de léquipe de lINSERM. « Les gens naiment pas bien, cest humain, quon vienne voir dans les dossiers et vérifier que le diagnostic qui est posé est vraiment un diagnostic de M C-J. Mais je comprends aussi tout à fait la démarche de lunité INSERM, caéitt davoir une homogénéité quant à la définition sur des critères bien définis dune suspicion de MC-J. »(Entretien, hôpital neurologique de Lyon, 2000). Mais, les cliniciens de léquipe de Lyon ont avant tou tle souci de garantir leur antériorité dans la publication du cas, comme le soulignent les propos suivants. « Ce que peuvent craindre les neurologues quand ils nous voient arriver, cest quon ulre vole leur cas, cest-à-dire quon publie leur sc asans eux. () Ce nest pas notre rôle parce quon est axé sur lépidémiologie de la maladie et cesét vident quon ne va pas aller publier un cas unique.Mais, cela peut être une crainte.». (Entretien INSERM, 2000). Outre la défense de lantériorité de publictaion, entre également en jeu le mode de traitement du cas dans des publications relevant de champs disciplinaires différents. Lépidémiologiste désingularise le cas en leglnobant dans une série à des fins statistiques alors que le neurologue au contraire souhaite en exploiter toute la singularité clinique. Lhôpital neurologique de Lyon conduit la conifrmation de « son » cas en optant pour une position de compromis minimal avec le pôle épidémiologique de l INSERM et sen tient à 51une information générale - « Monsieur Chazot nous en avait parlé » - sans utiliser les questionnaires cliniques élaborés pour létude dincidence. Po uarsseoir encore davantage la maîtrise de la confirmation de « son » cas, lHôpital de Lyon se dote en interne des moyens deffectuer le test de la protéine 14.3.3 qui permet de confirmer ou dinfirmer la suspicion de nouveau variant16. Et pour renforcer la validité de la confirmation de suspicion de variant, léquipe de Lyon active ses lines avec des chercheurs anglais membres de léquipe de référence sur le variant. « Il y a eu des contacts téléphoniques de Nicolas Kopp avec Ironside. Il est parti à Edimbourg avec ses coupes sous le bras, ils les ont lues ensemble, il ny a aucun problème. Ils se connaissent bien tous les deux, il ny a donc pas dambiguïté »(.E ntretien, Hôpital neurologique de Lyon, 2000). Létude génétique du cas françasi a ainsi pu bénéficier de lavance des travaux anglais en 71matière de typologie de la protéine Prpres avec les travaux de Collinge. Après le décès du patient, lautopsie effectuée également à lhiôtpal de Lyon a définitivement solidifié le diagnostic de variant. Le cas est publié en 1996 par léquipe lyonnaise dans le LANCE1T8, 15 Entretien INSERM, 2000. 16 Le test de la protéine 14-3-3 est une technique manuelle Western Blot portant sur 40 micro-litres de liquide céphalorachidien (LCR) effectué en 48 heures. Ensuite une étude de la séquence codante du gène de la protéine prion est réalisée pour rechercher des mutations et typer le codon 129. Cela nécessite trois semaines de travail . 17 Collinge J, Sidle KCL, Meads J, IronsideJW, Hill AF. (1996) Molecular analysis of prion strain variation and the aetiology of new variant CJD. NATURE. 1996. 383. 685-90. 18 Chazot G, Broussole E, Blattier T, Aguzzi A, Kopp N. New variant of Creutzfeldt-Jakob disease in a 26-year old French man. Lancet 1996; 347: 1181.

ainsi que les cas de variant en Grande-Bretagne 19 qui ont projeté sur lavant-scène sociale la MC-J. .Le premier cas de variant constitue une mise à lépreuve du fonctionnement de la surveillance de la MC-J dans la mesure où le renforcement de lautonomisation du pôle clinique lyonnais représente un risque de constitution dun réseau parallèle au pôle parisien «Une de nos grosses entrées de notification de cas, cest la détection de la protéine 14/3/3 et comme à Lyon, ils le font eux-mêmes, ils nevnoient pas leurs prélèvements à Jean Louis Laplanche donc, en fait, on nets pas informés au même stade que dans les autres régions de suspicion de Creutzfeldt Jakob». (Entretien INSERM, 2000). La tension perçue entre Lyon et Paris témoignent dune différence de pratiques entre la recherche clinique et la surveillance épidémiologique : la deuxième impliquant une interrogation des normes et procédures de la première. Dun côté, un réseau de recherche sur les ESST humaines sest structuré autour de plusieurs disciplines et de lautre, un pôle clinique a eu la « chance » davoir le premier cas de variant. Cependant, lampleur de lincertitude sur le variant de la MC-J, et plus largement sur la nébuleuse des encéphalopathies ainsi que les enjeux sociopolitiques liés à laffaire de lESB, créent les conditions dun compromis induit également par un arbitrage des pouvoirs publics en faveur 02du pôle INSERM . Des ajustements sont trouvés pour réguler les différences dintégration de lobjectif de surveillance de la MC-J. Le pôle INSERM collecte mensuellement linformation à Lyon devenu pôle de référence pourl a clinique de la MC-J. La spécificité du pôle lyonnais est ainsi internalisée par le réseau INSERM sans que soit restreinte son autonomie et sa légitimité clinique ni sa contribution à lexhaustivité de la surveillance de la MC-J. 4. Officialiser un réseau de surveillance pour une maladie à déclaration obligatoire En réponse à lannonce officielle de la trasnmission de lESB à lhomme, lintervention publique instaure une déclaration obligatoire de la MC-J. Une circulaire21 officialise la surveillance de la MC-J sous le pilotage de lInV2S2 qui reconduit laction engagée par le réseau INSERM avec pour objectif daccroître ses méthodesd enregistrement des cas. « Ce réseau a été créé initialement dans une optique de recherche, financé en partie dans le cadre dun projet européen.Il faut le pérennisre sur la base non pas dun projet de recherche 19 Will RG, Ironside JW, Zeidler M. et al.(1996) A new variant of Creutzfeldt-Jakob disease in the UK. LANCET. 1996. 347. 921-25. 20 Le premier cas français de variant est annoncé dans la presse nationale dans la foulée de sa publication scientifique, mais lannonce de lévènement par la presse donne à la surveillance de lINSERM loccasion de récupérer partiellement le cas lyonnais, comme le montre cet extrait de larticle du Monde .« Les spécialistes français chargés de la surveillance épidémiologique de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (MC-J) ont identifié dans la région lyonnaise un cas inquiétant touchant une jeune victime, aujourd'hui morte, qui ne présentait aucun facteur de risque particulier. Les examens complémentaires sont en cours pour déterminer si, comme le laissent craindre les éléments cliniques, ce cas est identique à ceux recensés il y a peu en Grande-Bretagne et qui pourraient être liés à la maladie de la " vache folle». (J. Y. Nau. Le Monde du 28/03/96). 21 « Jusqu'à ce jour, la surveillance de la MC-J reposait sur un réseau mis en place en 1991 par l'INSERM, géré par l'unité 360 et comprenant plusieurs groupes de recherche ainsi que des neurologues et neuropathologistes. Le but du réseau était de regrouper les données et d'analyser l'ensemble des cas de MC-J. (). Il s'agit donc de privilégier la sensibilité du système, quitte à ne pas retenir les cas signalés non confirmés ensuite par l'examen neuropathologique. Tel est l'objectif de l'inscription de la "suspicion de la maladie de Creutzfeldt-Jakob et autres encéphalopathies subaiguës spongiformes transmissibles humaines" sur la liste des maladies à déclaration obligatoire par le décret n° 96-96-838 du 19 septembre 1996 ». (Extrait de la circulaire VS 2/96/630 du 10 octobre 1996, Relative à la surveillance de la maladie de Creutzfeldt-Jakob et des autres encéphalopathies subaiguës spongiformes transmissibles humaines) 22 Institut national de Veille Sanitaire.

mais dun projet dépidémiosurvlleiance. Pour la surveillance limportant cest la continuité, avoir un protocole quon applique, quil s ocitontinu et le plus exhaustif possible». (Entretien InVS, 2000). . Lajout de la MC-J à la liste des maladeis à déclaration obligatoire constitue donc un acte politique qui formate un circuit de la surveillance (voir schéma 1) associant ladministration et le monde médical. Chaque casd e suspicion de MC-J est classé en certain, probable ou possible, suivant la nomenclature internationale. Sur tous les cas recensés, le réseau réalise une collecte dinformationsc liniques, épidémiologiques et génétiques permettant dalimenter plusieurs champs d econnaissances sur la MC-J. Cet agencement organisationnel renforce la capacité dexhaustivité de lenregistrmeent des cas dans la mesure où ce qui échappe à lInVS peut être capté pra lINSERM et réciproquement. Cette démarche participe dun objectif de précaution et dun osuci daméliorer le système fondé sur le volontariat, dans la mesure où la déclaration obligatoire repose sur une définition très large de la MC-J afin de recueillir le maximum de cas. « On essaie de récolter le plus large possible. On privilégie la sensibilité, la spécificité on verra après. Donc, on fait une déclaration obligatoire de suspicion Creutzfeld Jacob tous azimuts, avec une définition hyper large : démence, avec un signe neurologique classique ». (Interview InVS, 2000). Le souci dexhaustivité affirmé par la connexion du réseau INSERM avec lInVS trouve ses limites dans le fait que la MC-J est une maladie encore mal connue de la plupart des médecins. A ce titre, les réactions suscitées par les mesures préconisées par la circulaire 10023 sur lusage de certains instruments médicaux constituent un épisode significatif. Si, en théorie24., la circulaire fait lobjet dune large fdfiusion, sa réception au niveau local laisse sceptique. « Dabord parce que Creutzfeld Jacob, ilsn en avaient jamais entendu causer, ils ne savaient pas que cétait réssitant et on leur disait de prendre des mesures, de modifier les durées dautoclavage. Et eux de répondre, oui, mias à ce moment là, il faut renouveler 1/3 du parc dinstruments tous les ans, ça fait ant de millions Cétait épique ! »( Entretien InVS, 2000). De plus, aucune méthode dinactivation néa té validée selon un protocole spécifique et noffre donc une sécurité totale. Tout en reocnnaissant quil y a des problèmes sans solution dans létat des connaissances sru les modes de transmission, la circulaire tente avant tout de cadrer les pratiques pour éviter des situations irréalistes et économiquement insoutenables. En fait, elle constitue lun des éléments contsitutifs dun2e5 logique dep récaution en labsence de méthode totalement fiable pour inactiver les ATNC. « La qualification du risque de contamination iatrogène doit donc intégrer létnedue des incertitudes et rend les choses très difficiles à gérer parce quon n esait pas définir le risque précisément face à une maladie caractérisée par une très lente progression qui a vraisemblablement 10 à 15 ans dincubation ».( Entretien InVS, 2000). En fait, les applications concrètes de la circulaire se basent sur une estimation des risques procédant par larges déductions et en fonction de lifnérence des différents types de MC-J dans la population. Lévaluation est doncd éléguée aux praticiens à qui lon donne des conseils dhygiène du matériel, tout en attenadnt deux une pratique raisonnée en terme de 23 . Le texte est structuré autour dun rappel sur les encephalopathies subaigues spongiformes, sur les procédés délimination des ATNC sur le matériel médcio-chirurgical, sur les situations à risques 24La circulaire est distribuée à tous les praticiens de santé via les DASS qui ont pour mission «de la destiner à lensemble des établissements de soins publics et privés, aux organismes effectuant des opérations de stérilisation pour le compte de ces établissements, aux laboratoires danalyse, aux conseils de lordre des médecins, aux pharmaciens, chirurgiens-dentistes et sage femmes. Elle devra être diffusée par léquipe chargée dhygiène hospitalière, le pharmacien de létablissement » (Extrait de la note de service de la DGS accompagnant lenvoi de la circulaire). 25 Agent Transmissible Non Conventionnel : concept utilisé par les scientifiques pour désigner lagent causal des ESST.

NEUROLOGUESMEDECINS coûts avantages. Leur évaluation doit donc composer avec différents types de discours : discours expert, discours économique et discours de bon sens et croise des indications provenant de lexamen clinique et des données pratiques quant à lusage des instruments. Les objets deviennent susceptibles de connaître deux destinées : soit ils sont à usage unique, soit ils sont utilisés de manière prudente balisée par un questionnement des usagers et des usages auxquels ils sont destinés. Luitlisation de linstrument suscite et produit un questionnement épidémiologique et participe à léipdémiosurveillance de la MC-J par lélragissement de la gamme didentification des facteurs de risques de transmission de la MC-J auquel il contribue. Schéma 1 . Le réseau dépidémiosurveillance de la MC-J et maladies apparentées26. NEUR OPATHOLOGISTES Réseau de NEUROPATHOLOGIE Service de neuropathologie La Salpétrière AP-HP CNR de la MC-J IATROGENE La Salpétrière AP-HP INUS 3E6R0 MDDASS I SVnCNR des ATNC Laboratoire de Neurovirologie du CEALaboratoires de BIOLOGIE -Service de biochimie, Lariboisière AP-HP - Laboratoire de Biologie, Hopital neurologique HCL - Laboratoire de sérologie CHU de Bordeaux Conclusion : Contenir avec précaution la propagation des prions En tant quoutil dune politiq uepublique, lefficacité dun réseau dépidémiosurveillance dépend de sa capacité à intéresser et à mobiliser les acteurs sans lesquels il ne resterait quune opération formelle. Pour coupler surveillance et production de connaissances, il a fallu standardiser des méthodes dinvestigatione t matérialiser des lieux de traitement des données et des produits biologiques prélevés, afin que soient centralisées les données et les tissus permettant non seulement leur analyse mais également lenregistrement exhaustif des cas confirmés par les autopsies. Pour reprendre le concept de Latour (2001), il a 26 Source : document InVS du 18/12/2003 repris sur le site Internet de lInVS.

été essentiel de constituer des «centres de calcul »27 et cest le rôle que joueront les laboratoires de référence qui feront un travail danalyse et de synthsèe des informations collectées avec les outils quils otn au préalable standardisés. Ce travail implique une longue chaîne dapprentissages itératifsp our produire les données scientifiques sur la MC-J sachant qu « on ne devrait jamais parler de donnéesma is toujours dobteunes » comme nous le rappelle Latour (1993, p.188)28. Les étapes de linstitutionnalisation de la surveillance épidémiologique de la MC-J révèlent les cloisonnements mais aussi la porosité des frontières entre les sphères administratives et scientifiques, comme le montre la connexion entre lINSERM et lInVS. Mais pour être efficiente, lépidémiosurveillanced e la MC-J doit rallier dautres acteurs à qui il est nécessaire de fournir des outils et des méthodes appropriables. Les dispositifs mis en place procèdent dun pistage généralisé des prions articulé autour de deux types de traque des états et des supports empruntés par lATNC : une traque scientiifque et expérimentale de au niveau des laboratoires, et des hôpitaux et, une traque technique au niveau des produits et des procédés. Ceci suppose donc une organisation réticulaire qui étend le lien entre scientifiques, administratifs, médecins et familles mobilisés autour dune vigilance commune. Dans cette configuration, on voit se dessiner une pragmatique de la précaution (Rémy, Estades, 2002 ; 2003) fondée sur les vertus méthodologiques de la traçabilité. La référence au principe de précaution implique lorganisation dune relation à lincertitude par des procédures induisant quatre niveaux daction : la vigilance, lexploration du danger potentiel, le choix de mesures circonstanciées, leur mise en uvre et leur suivi (Callon, Lascoumes, Barthe, 2001). Opter pour des procédures de traçabilité constitue une manière de conjurer lincertitude, sachant qu enmatière de risque tel que celui de lESB, laction publique est confrontée à deux dimensions de lincertitude : une incertitude cognitive et une incertitude sociale sur les débordements possibles de la mobilisation collective. La surveillance épidémiologique des ESST apprend de ce quelle met en pratique en traquant inlassablement les prions susceptibles de se propager partout ou de résister aux traitements habituels dinactivation, concouratn ainsi à la réduction de lincetritude. On ne peut donc nier que la traçabilité donne prise à laction publiquep our fixer des normes de contrôle des filières de production et de circulation des produits. Cependant, la réactivation des risques de contamination iatrogène de la MC-J avec lpaparition du nouveau variant souligne à la fois lenjeu et les limites de la mise en uvre d ela traçabilité comme méthode de précaution, comme le montrent les recommandations sur lusage du matériel médical mais sans en lever toutefois toutes les difficultés dapplication. Toutefois, la traçabilité suppose la coordination de multiples entités en chaînes interdépendantes. En matière de contention de risques, elle permet donc de gérer les situations dans le sens dune pirse en charge distribuée des risques. Dans une société où la culture du risque nest psa « la chose du monde la mieux partagée », la traçabilité sert à statuer sur des bonnes pratiques, jouant en quelque sorte le rôle de label qualité de la précaution. Références bibliographiques Chateauraynaud F. Torny D. (1999). Les sombres précurseurs. Editions EHESS Paris Deslys J.P., Picot A. (2001) La vache folle. Les risques pour lhome. Dominos Flammarion. 72 « Centre de calcul ». « Tout site où des inscriptions sont agencées de telle sorte quil soit possible de leur appliquer une forme de calcul. Cela peut être un laboratoire, un institut de statistique, les fichiers dun géographe, une banque de donnée, etc. Ce terme situe dans des lieux spécifiques une aptitude au calcul trop souvent placée dans lesprit » (Latour, 2001, p. 324). 28 Latour B. (1993) La clef de Berlin. Et autres leçons dun amateur de sciences. Paris, La Découverte.

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