Cours Eczéma 27?03
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ECZÉMA DE CONTACTMarc VOCANSONINSERM U851Equipe : Physiopathologie de l’inflammation sépcifique d’antigèneResponsable : Prof. JF. NICOLASLYON - FranceLYON - FranceGénéralités Eczéma de contact, problème de santé publique-15-20% population dans pays industrialisés -20% des maladies professionnelles (coiffeurs,employé de la cimenterie, infirmière…)4000 molécules potentiellement allergisantes recensées = (haptènes)Origine diverse : cosmétiques (coumarine), bijoux (nickel), médicaments (pénicillines), habits (colorants), plantes…Haptène = chimique (faible poids moléculaire) non protéique qui ont la capacité de fixer des protéines du soi Pouvoir des haptènes :Haptène fort : plus de 90% de pouvoir de sensibilisation (DNFB, non commercialisées)Haptène modéré : entre 1% et 20%protéine hapténisée = DNFB Haptène fa stible,ructur tre près faotible :éique moins de 1%protéine du soi modifiée(lysine)(haptène)(antigène)1¾¾¾¾¾¾Exemple de molécules sensibilisantesNom Source Pouvoir sensibilisant2,4-Dinitrochlorobenzène FortChimieFort2,4-Dinitrofluorobenzène ChimieFort2,4-Dinitroiodobenzène ChimieDisperses Blue 124 ou 106 Textile (Colorants) FaibleDichromate de potassium ModéréBâtiment (ciment)Sulfate de nickel ModéréBâtiment, Bijoux fantaisieFormaldéhyde FaibleCosmétique, Textiles, DésinfectantFaibleGlutaraldéhyde Conservateur, AntiseptiqueFaibleCosmétique (colorant capillaire)p- PhénylenédiamineFaibleEugénol Cosmétique, ...
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Catalan
ECZÉMA DE CONTACT
Marc VOCANSON
INSERM U851 Equipe : Physiopathologie de l’inflammation sépcifique d’antigène Responsable : Prof. JF. NICOLAS
Généralités
LYON France
Eczéma de contact, problème de santé publique 1520% population dans pays industrialisés 20% des maladies professionnelles (coiffeurs,
employé de la cimenterie, infirmière…)
4000 molécules potentiellement allergisantes recensées = (haptènes)
Origine diverse: cosmétiques (coumarine), bijoux (nickel), médicaments (pénicillines), habits (colorants), plantes…
Haptène = chimique (faible poids moléculaire) non protéique qui ont la capacité de fixer des protéines du soi
protéine hapténisée = Haptène faible, très faible : moins de 1% DNFB structure protéique protéine du soi modifiée (haptène) (lysine) (antigène)
1
Exemple de molécules sensibilisantes
Nom
2,4Dinitrochlorobenzène 2,4Dinitrofluorobenzène 2,4Dinitroiodobenzène Disperses Blue 124 ou 106
Dichromate de potassium
Sulfate de nickel
Formaldéhyde
Glutaraldéhyde p Phénylenédiamine Eugénol Hexylcinnamique aldéhyde Hydroxycitronellal
Amoxicilline, Cyanamide, Cetrimide...
Source
Chimie Chimie
Chimie Textile (Colorants)
Pouvoir sensibilisant
Bâtiment (ciment) Bâtiment, Bijoux fantaisie Cosmétique, Textiles, Désinfectant Conservateur, Antiseptique Cosmétique (colorant capillaire) Cosmétique, Antiseptique Cosmétique (parfum) Cosmétique (parfum)
Médicament
Fort Fort Fort Faible
Modéré Modéré Faible Faible Faible Faible Faible
Faible Faible
Facteurs influençant le déclenchement et la prévalence d ’un eczéma de contact
¾Age, sexe
¾Susceptibilité génétique
¾Facteurs environnementaux : stress, pollution
¾Statut immunitaire : infection
« sensibilité » individuelle
¾Conditions d’exposition (Dose, Fréquence, Durée, Route)
¾Nature chimiquede l’haptène(pénétration, réactivité sur les protéines du soi, toxicité/inflammation, activation du TCR)
2
Les haptènes.La pénétration cutanée
¾Les haptènes sont des substances hydrophobes (meilleure pénétration de la peau, surtout au niveau follicule pilleux?)
¾L’hydrophobicité se caractérise par le LogP = coefficient de partition octanol/eau. LogP>1 > très hydrophobe
¾Pénétration dépend aussi de la présence de groupes chargés, la taille (poids moléculaire < 1000 Daltons) et la forme moléculaire
¾Les peaux altérées (blessures physiques, chimiques ou anormalité génétique (céramide)) favorisent l’apparition d’un eczéma de contact
Les haptènes.Une nature chimique très réactive
Exemple des résidus nucléophiles (A) et électrophiles (B) qui sont présents respectivement sur les protéines et les haptènes.
Cas particulier des métaux
Principales réactions nucléophilesélectrophiles intervenant entre un haptène et les résidus nucléophiles sur les protéines.
3
Les haptènes.Notion de préhaptènes / prohaptènes
Divers types d’haptènes se distinguent
ÎLes haptènes :Interagissentdirectementavec des constituants cellulaires notamment les protéines. Ex : Molécules électrophiles (DNFB, DNCB, Hexyl cinnamaldehyde
), Cas particulier des métaux (Nickel, Chrome
)
ÎLes préhaptènes: Transformation par mécanismes non enzymatiques :
dlimonène
UV Oxydation par l ’O atm. 2
Dérivés radicalaires très réactifs (époxydes, hydroperoxydes…)
ÎLes prohaptènes:incapables de fixer les protéines quand ils pénètrent la peau.Ils sont transformés en métabolites réactifs= haptènes. Ex : paraphenylènediamine, Eugénol...
Biotransformation par les enzymes de métabolisation de la peau
Les haptènes.Notion de préhaptènes / prohaptènes
ÎLes prohaptènes: Biotransformation par les enzymes de métabolisation de la peau
Cinnamic alcohol 1 Pénétration
Peau = barrière physique mais aussi barrière biochimique
Cinnamic alcohol
ADH
2 Biotransformation type I
CYP2E1
ALDH CinnamaldehydeADH
Fixation covalente sur les protéines
Cinnamic acid
GlutathionStransférase
Glutathion
3 Biotransformation type II
4 Elimination
4
Enzymes métabolisant les xénobiotiques responsables de réaction de sensibilisation (dont la DAC)
Enzymes
Enzymes de phase I
CYP 1A1
CYP 1A2
CYP 2C19
CYP 2E1
Alcool DH
Aldehyde DH
Enzymes de phase II
Nacetyltransferase2
GlutathioneStransferases M1 et T1
NAD(P)Hquinone reductase
Phenolsulfotransferase (PPST)
Substrats
Eugénol
Amines aromatiques
Propanolol, Imipramine, Diazepam
Carbamazepine, Acetaminophene
Cinnamaldehyde, Alcool cinnamique
Cinnamaldehyde, Alcool cinnamique
Isoniazid
Halothane
Azo colorants, Nitroaromates, Quinones
Hydroxylamines aromatiques
Modifié de Griem P., 1998.
Les haptènes.Activation du TCR par les peptides hapténisés
ÎPrésentation de peptide hapténisé
ÎActivation de type Superantigènelike (Nickel)
ÎInteraction non covalente entre le CMH et le récepteur T (sulfamethoxazole, lidocain)
ÎPrésentation de peptide cryptique
ß
TCR
α
CMH I
peptide hapténisé (TNCB)
TCR α ß
CMH I
Superantigènelike (Nickel)
ß
TCR
α
12 34 5678
CMH I
Interaction non covalente p.i concept (SMX)
5
IFNg
2Phase de Révélation Réponse T effectrice 3Phase de Régulation Inflammation de la peau LT régulateurs Résolution de l’Inflammation Cytotoxicité Haptène
Ganglion drainant
Mastocytes
ÎInteraction non covalente entre le CMH et le récepteur T (sulfamethoxazole, lidocain)
1Phase de Sensibilisation Réponse innée Activation de LT Haptène
Cellules de Langerhans
mphe efférente
Physiopathologie de l’eczéma de contact
ÎPrésentation de peptide cryptique
ÎActivation de type Superantigènelike (Nickel)
ÎPrésentation de peptide hapténisé
Les haptènes.
) image.
6
Keratinocytes
Recrutement de cellules de l’immunité innée
LT CD4+ régulateurs
Peau Peau
TNFαIL18 IL1β IL6
LT CD8+ effecteurs
Activation du TCR par les peptides hapténisés
Liaison non covalente 22moPdeèplteidaevedcubsioaiantigènlaehtpsnuépseirAL3omèdsHSé3erupinlteaènikge
1m1odPèleeptcildaesséitqrauneger
Activation de cellules T
eaux sanguins
Cellules dendritiques du derme Peau
Migration des cellules dendritiques
Lymphe affére
Exploration de la physiopathologie de l’ecéma de contact chez l’animal / Historique
1891 : Réactions cutanées qui ne sont pas de l’irritation, caractère retardée (Koch).
1936 : premières investigations (chez le cobaye) visant à déchiffrer les mécanismes qui gouvernent les réactions d’HSRC induit par les chimiques (Landsteiner et Jacobs).
Ptak)
200
100
0 0
1944 : premier test prédictif développé chez lecobaye(Draize).
1968 : Développement du premier modèle d’étude chez lasouris(Asherson et
1984 : Développement du Mouse Ear Swelling Test (Gad)
Modèle standard pour explorer les mécanismes qui gouvernent l’eczéma de contact : le MEST
1986 : Développement du MEST par Gadet al.
Sensibilisation 0,5% DNFB
2 4 6 8 Jours après challenge
5 jours
10
Challenge 0,2% DNFB
Nonsensibilisée
Mesure Œdème de l’oreille
24120 h
épiderme
cartilage
derme
Analyse histologique
sensibilisée
7
Kosaleric A.et al.J invest Dermatol, 1997 Krasteva M.et al.J Immunol, 1998 Résultats confirmés après transfert de BMDC hapténisées avec du DNBS : Martin S.et al.J Immunol, 2000 + + ¾BMDC normales ou Ko I /II , I /II , I /II b b ¾BMDC chargées avec peptides modifiés TNP fixant H2K (CMH classe I) ou H2IA (CMHclasse II)
1 2 3 4 5 Jours après challenge
400
300
24120 h
100
200
Influence du pouvoir sensibilisant, de la dose sur l ’induction d ’une HSRC
5 jours
400
Sensibilisation
0
Oxazolone (S: 2% ; R:0,2%)
300
100
0 0 1 2 3 4 5 Jours après challenge
200
300
100
10
2 4 6 8 Jours après challenge
200
Gocinski BL., Tigelar RE.J Immunol, 1990 Bour H.et al.Eur J Immunol, 1995 Xu H.et al.J Exp Med, 1996 Bouloc A.et al.J invest Dermatol, 1998
Souris C57BL/6 or Balb/c normales
Souris déficientes en LTCD4+ CMH classe II/ (C57BL/6) Déplétion mAb antiCD4 (autres souches)
Souris déficientes en LTCD8+ CMH classe I/ (C57BL/6) Déplétion mAb antiCD8 (autres souches)
0 0
1 2 3 4 5 Jours après challenge
Hypersensibilité de contact aux haptènes Les LT CD8+ sont effecteurs et les LT CD4+ sont régulateurs
Oxazolone (S:2% ; R:0,3%) Oxazolone (S:2% ; R:0,2%) Oxazolone (Irrit 0,3%) Oxazolone (Irrit 0,2%)
400
300
0
100
200
8
Mesure de l ’œdème de l ’oreille
Challenge
DNFB (S: 0,5% ; R:0,15%)
400
Hypersensibilité de contact aux haptènes Les LT CD8+ sont effecteurs et les LT CD4+ sont régulateurs
400
300
200
100
0 0
2 4 6 8 Jours après challenge
10
Souris déficientes en LTCD4+
Souris C57BL/6 or Balb/c normales
Souris déficientes en LTCD8+
Les LT CD8+ sont effecteurs de l’HSRC induite par:
DNFB, DNCB, TNCB, Oxazolone, Urushiol.
Exception:FITC
Exemple de molécules sensibilisantes
Nom
2,4Dinitrochlorobenzène
2,4Dinitrofluorobenzène
2,4Dinitroiodobenzène
Disperses Blue 124 ou 106
Dichromate de potassium
Sulfate de nickel
Formaldéhyde
Glutaraldéhyde p Phénylenédiamine Eugénol Hexylcinnamique aldéhyde Hydroxycitronellal
Amoxicilline, Cyanamide, Cetrimide...
Source
Chimie Chimie
Chimie Textile (Colorants)
Bâtiment (ciment)
Bâtiment, Bijoux fantaisie
Pouvoir sensibilisant
Cosmétique, Textiles, Désinfectant
Conservateur, Antiseptique Cosmétique (colorant capillaire) Cosmétique, Antiseptique Cosmétique (parfum) Cosmétique (parfum)
Médicament
Fort Fort Fort Faible
Modéré Modéré Faible Faible Faible Faible Faible Faible
Faible
9
Modèle développé pour étudier
Haptènes forts
l’HSRC aux haptènes faibles
The Mouse Ear Swelling Test (MEST)
Sensibilisation
Une seule application Faible dose Haptènes faibles
3 applications consécutives Forte dose
5 jours
Challenge
Mesure Œdème oreille
2496 h
Hypersensibilité de contact aux haptènes faibles Les LT CD8+ sont effecteurs et les LT CD4+ sont tolérogènes
400
300
200
100
0 0
Haptène fort DNFB
Souris déficientes en LT CD4+
Souris normales
Souris déficientes en LT CD8+
2 4 6 8 Jours après challenge
10
Vocanson M.et al.J invest Dermatol, 2006
Haptène faible HCA
Jours après challenge
10
Eczéma allergique de contact : Aspect clinique
Signes cliniques : oedème et érythème
Allergie à la pPD (tatouage hénné)
Irritation
Allergie au chrome (cuir chaussures)
Allergie au nickel (bijoux)
Eczéma allergique de contact : Aspect histologique
Couche cornée
Épiderme
JDE
Derme
Squame croûte
apoptose kératinocyte
vésicules
exocytose
spongiose
acanthose
infiltrat cellulaire
Section de peau humaine atteinte d’EAC aigü.X40. Coloration hématoxiline / éosine
11
