Cours DES MontpellierAgents Anesth IV

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Pharmacologie des Agents Anesthésiques IntraveineuxCours DES Anesthésie-RéanimationMontpellier Janvier 2007M Carles - Nice« Anesthésique intraveineux » à HypnotiqueMorphiniquesCurareset aussikétamineThiopentalPropofolBenzodiazépinesEtomidateThiopentalUtilisé depuis 1934Noyau malonyl uréeSubstituts en C5 = activitéAgent induction très court délai actionPropriétés -chimiquesq pKa 7,6 à 27°Cà à pH 7,4 : 61% forme ioniséeq pH solution très alcalin (> 10)à très stable (2 semaines au froid)à bactériostatiqueà risque nécrose tissulaireq très liposoluble (ratio huile/eau 60/1)à hydrosoluble uniquement sous forme de selà rapidement diffusible à travers les barrières tissulairesPharmacocinétiqueLiaison forte aux protéines (albumine) 75-90%à Modifications = variation de la fraction libre (seule active au niveau cérébral)liaison variable avec l’âge : + vieux – fraction libreq insuffisance hépatique/rénale : + fraction libreq effet AINS (fortement liés aux protéines) discuté de même que tous les médicaments fortement liés (par ex. BZD)q effet bolus…à cliniquement non significatif car il faut > 50% modification de liaisonKurtz Eur J Clin Pharmacol 1977Gohneim Anesthesiology 1975DistributionComplexeà répondant à des modèles multi compartimentaux (2, 3, 4…)Volume de distribution à l’équilibre (Vss) à important : 0,4 – 3,5 L/kgà non modifié bolus versus perfusion prolongéeDistribution rapide, dépendante du débit cardiaque Qcard.à ...

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Pharmacologie des Agents Anesthésiques IntraveineuxCours DES Anesthésie-RéanimationMontpellier Janvier 2007M Carles-Nice

« Anesthésique intraveineux » àHypnotiqueMorphiniquesCurareset aussikétamineThiopentalPropofolBenzodiazépinesEtomidate

ThiopentalUtilisé depuis 1934Noyau malonyluréeSubstituts en C5 = activitéAgent induction très court délai actionPropriétés -chimiquesqpKa7,6 à 27°CààpH 7,4 : 61% forme ioniséeqpH solution très alcalin (> 10)àtrès stable (2 semaines au froid)àbactériostatiqueàrisque nécrose tissulaireqtrès liposoluble (ratio huile/eau 60/1)àhydrosoluble uniquement sous forme de selàrapidement diffusible àtravers les barrières tissulaires

PharmacocinétiqueLiaison forte aux protéines (albumine) 75-90%àModifications = variation de la fraction libre(seule active au niveau cérébral)liaison variable avec lâge : + vieux fraction libreqinsuffisance hépatique/rénale : + fraction libreqeffet AINS (fortement liés aux protéines) discuté de même que tous les médicaments fortement liés (par ex. BZD)qeffetbolusàcliniquement non significatifcar il faut > 50% modification de liaisonGKuorhtnz eEiumr AJ nCelsitnhPehsiaorlmoagcyo1l9179577

DistributionComplexeàrépondant à des modèlesmulti compartimentaux(2, 3, 4)Volume de distribution à léquilibre(Vss) àimportant : 0,4 3,5 L/kgànon modifiébolusversusperfusion prolongéeDistribution rapide, dépendante du débit cardiaqueQcard.àcompartiment cérébral rapidement atteintàautres compartiments : dépend de laliposolubilté, du volume de distribution, des débits sanguins locauxDonc, asynchronisme de létat déquilibre entre cerveau et tissus périphériques = délai action hypnotique rapide, ½élimination longue

MétabolismeEntièrement métabolisé par lorganismeàExcrétion urinaire inchangée très faibleExtraction hépatique 35% chez ladulte sainoxydation hépatique du thiopentalCl hépatique = Cl totaleàfoie seul organe responsable de léliminationàélimination indépendante du débit cardiaqueàsaturable (système enzymatique) àfortes doses :élimination non linéaire (Michaelis Menten)RussoClinDrug Invest1997Métabolite actif :pentobarbitalà3,5% de la dose aprèsbolusà10% après perfusion continue prolongée

Eliminationt ½ vie délimination:d ép=5 à 2 2h eures( linéaire)= 9 à 49 heures (Michaelis Menten)endanted el ½ vie contextuelle-1 minute ..6 minutes-1 heure ..80 minutes-3 heures ..120 minutes-8 heures ..180 minutesad uréed ep erfusionHughesAnesthesiology1992Facteurs influant sur lélimination : ät ½ élimination -sexe (entre 20 et 40 ans)-âge :nxnéou > 45 ans-obésité-grossesse

PharmacodynamieCNSqModification de lactivité EEG§classification en stades I àV, II et III = objectifs anesthésie§stade III = bouffées ondes lentes et «burstsuppression »àpériodes isoélectriques 1min.àapnéesAnticonvulsivant+++§stade V = période isoélectrique continue§délai : aprèsbolus3 mg/kg, stade II en 430 sec. qEffectprotecteur cérébral§baisse delHTICàæFluxsgcérébral ärésistances§æmétabolisme (æCMR O2)§æactivitésynapt. àæperoxydationmembranes lipidiques / ROSSPtieuracrte NJ EClningIJnvMeesdt11999641

Hémodynamique(4mg/kg)qModifications globalesàæPAM, æQcard.(vasoplégieveineuse et æbaroréflexes)àpas de dépression majeure de la fonctionmyocardiqueàtachycardie +++ (risque coronarien) Autres effetssecondairesChamberlainBrJAnaesth1977qRespiratoireàdépression de la commande : apnéesàaltération de la Clmuco-ciliaire / bronchospasmeqSpasme laryngéqRéactions allergiques rarissimesqFemme enceinte: passe la baqInhibition activité phagocytose / activation lymphocytaireStover EurJ Clinpharmacol1998rrèierp alectniaer ,ap sedd péerssoinxnén

En pratique cliniqueqQuelle dose ?àabolition réflexe cornéen et réponse stimulinoci. à 5-10 mg/kgàpotentialisation / prémédicationàtaux sériques : Cp50 (conc. àléquilibre avec réponse 50% patients)sans réaction àla laryngoscopie / IOT = 50 mg/lqFacteurs influant sur la doseàâge : modifie peu les paramètres pharmacodynamiquesðadaptation plutôt sur la masse maigre (quidécroitavec lâge)ou le débit cardiaque (déterminant majeur PK)àinsuffisance cardiaque : æ60% doseàobésité: réduction dubolusde 25% (en dose pondérale poids total)àinsuffisance hep. et rénale = réduction dose / hypersensibilitéChristensenActaAnaesthesiol Scand1978JungAnesthesiology1982Crankshaw EurJ ClinPharmacol1985

qCadre de prescriptionàinduction anesthésiqueàétat de mal épileptique (EME)àtraumatisme crânien (TC) graveCRoPnC sSeFnsAuRs 1S9R98L F 1995qPosologiesàinduction anesthésique : 5-7 mg/kgàEMEbolus3-5 mg/kg puis 50 mg/5 min., perfusion cont. 1-5 mg/kg/hàTC : objectifthér. taux sérique 430 mg/l, stade > III ! Points importants !xaction rapide : perte de connaissance aprèsbolus< 1 min.xutilisation large : Ørestrictions lié au terrain (âge,comorbidités)xprécautions demploi àtoxicité locale :veinite++àrisque hémodynamique sihypovolémiesévèreàrisque infectieux si perfusion prolongéextraitement de dernière intention : EME et TC

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