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299
pages
Français
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Écrit par
Ihsen Youssef
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Thesee
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UNIVERSITE DE NANCY
INSTITUT NATIONAL POLYTECHNIQUE DE LORRAINE
N° attribué par la bibliothèque
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THESE
Pour obtenir le grade de
DOCTEUR DE L’INSTITUT NATIONAL
POLYTECHNIQUE DE LORRAINE
Discipline : Procédés Biotechnologiques et Alimentaires
Présentée et soutenue publiquement par
Mr. Ihsen YOUSSEF
Le 31 Octobre 2006
Titre
Etude des mécanismes moléculaires impliqués dans la mort neuronale
induite par le peptide β-amyloïde soluble :
Recherche et validation fonctionnelle de cibles cellulaires.
Directeur de thèse : Dr. Brigitte Leininger-Muller
JURY
Pr. François Laurent (président)
Dr Bernadette Allinquant, DR2 Inserm (rapporteur)
Dr. Jean-Paul Fuchs, CR1 CNRS (rapporteur)
Dr. Brigitte Leininger-Muller, MCU
Dr. Thierry Pillot, DR2 Inserm
On vous a dit aussi que la vie est obscurité, et dans votre lassitude vous répétez
ce que disent les las.
Et je vous dis que la vie est en effet obscure sauf là où il y a élan,
Et tout élan est aveugle sauf là où il y a la connaissance.
Et toute connaissance est vaine sauf là où il y a le travail,
Et tout travail est futile sauf là où il y a l'amour ;
Gibran Khalil Gibran.
A ma mère et mon père
Recevez par l’aboutissement de ce travail la récompense de votre soutien, de
votre patience et de vos prières tout le long de ces années et le témoignage de
mon amour.
A mes sœurs Saoussan et Imen et mon frère Anis, qu’ils trouvent ici le
témoignage de mon affection.
Au souvenir de mes grand parents, Amna et H’mida.
A ma chère patrie, la Tunisie.
Remerciements
A Monsieur le Dr. Thierry Pillot, qui assure la lourde tâche de guider et veiller
sur l'équipe Neuro. Ses décisions judicieuses quant à l'orientation du projet ont
été indispensables à l'aboutissement de ce travail. Merci pour sa patience et son
soutien indéfectible.
A Madame Le Dr. Brigitte Leineinger-Muller pour avoir assuré mon encadrement
tout au long de ma thèse.
A Madame le Dr. Frances Yen-Potin et Monsieur le Dr. Bernard Bihain de
m'avoir accueilli dans leur laboratoire et de m'avoir donné les moyens de réaliser
cette thèse dans de bonnes conditions.
A l'association Alzheimer 57 nord pour son soutien.
A Monsieur le Pr. François Laurent, Madame le Dr. Bernadette Allinquant et
Monsieur le Dr. Jean-Paul Fuchs d’avoir accepté de juger ce travail.
A Monsieur El Mostapha Zeggari et Madame Hayet Khsiba pour avoir cultivé ma
passion pour la Biologie.
A Monsieur Med Nejib Youssef pour m’avoir apporté son aide et son soutien
tout le long de mon cursus.
A Badreddine Kriem pour m’avoir initié aux techniques des analyses
comportementales. Merci pour ses conseils et son soutien.
A Thierry Oster pour ses conseils et critiques judicieux durant ces trois années
de thèse.
A Violette Koziel pour sa gentillesse, sa disponibilité, son aide précieuse et ses
conseils. Merci pour son soutien aussi bien personnel que professionnel.
A Jean-Luc Olivier pour ses conseils et ses précieuses analyses
bibliographiques.
A Sabrina, Catherine et Lionel pour leurs conseils et leur aide.
A Véronique et Erwan pour m'avoir accueilli dans leur l'animalerie. Merci pour
leur précieuse aide dans la partie in vivo de mon travail.
A tous mes collègues du laboratoire de Médecine et Thérapeutiques Moléculaire.
Ce travail
A été réalisé
Au Laboratoire de Médecine et Thérapeutique Moléculaire
Jeune équipe Lipidomix, JE2482
Institut National Polytechnique de Lorraine
(Pr. F. YEN-POTIN)
15 rue du Bois de la Champelle, 54500 VANDOEUVRE
SOMMAIRE
SOMMAIRE.............................................................................................................................. 3
LISTE DES PUBLICATIONS................................................................................................. 6 S ABREVIATIONS ................................................................................................ 7
LISTE DES FIGURES.............................................................................................................. 8
LISTE DES TABLEAUX ....................................................................................................... 10
AVANT-PROPOS ................................................................................................................... 11
SYNTHESE BIBLIOGRAPHIQUE...................................................................................... 15
1. La maladie d’Alzheimer : Historique................................................................................ 15
2. Généralités ........................................................................................................................... 16
2.1. La maladie d’Alzheimer, un problème de santé publique.................................................. 16
2.2. Prévalence de la maladie d’Alzheimer............................................................................... 17
2.2.1. Répartition en fonction de l’âge 17
2.2.2. Répartition en fonction du sexe....................................................................................... 18
2.2.3. Niveau d’éducation et réseau social 18
2.2.4. Facteurs nutritionnels ...................................................................................................... 20
3. Aspects cliniques de la maladie d’Alzheimer.................................................................... 21
3.1. Circonstances diagnostiques .............................................................................................. 21
3.1.1. Les signes cliniques cognitifs.......................................................................................... 23
3.1.2. Mesure de la sévérité de la démence et critères de diagnostic........................................ 25
3.1.3. L’apport des techniques d’imagerie fonctionnelle.......................................................... 27
3.2. Les traitements actuels de la maladie d'Alzheimer ............................................................ 29
3.2.1. Les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase......................................................................... 29
3.2.2. Les agonistes des récepteurs NMDA .............................................................................. 30
3.2.3. Autres médicaments utlisés dans le traitement de la maladie d’Alzheimer.................... 30
4. Caractéristiques histopathologiques de la maladie d’Alzheimer.................................... 31
4.1. Les altérations macroscopiques 31
4.2. Lésions histologiques ......................................................................................................... 32
4.2.1. Les plaques amyloïdes .................................................................................................... 32
4.2.2. Les dégénérescences neurofibrillaires............................................................................. 35
4.2.3. Activation de la microglie et augmentation de la réactivité astrocytaire ........................ 38
4.2.4. L’angiopathie amyloïde cérébrale..................................