Etude des adipokines en relation avec le syndrome métabolique et l'inflammation, Study of adipokines in association with the metabolic syndrome and inflammation

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http://www.culture.gouv.fr/culture/infos-pratiques/droits/protection.htm UNIVERSITE NANCY POINCARE – NANCY 1
2008

Ecole doctorale ‘Biologie Santé Environnement’

THESE
Presentée et soutenue publiquement
le 10/12/2008

pour obtenir le titre de

DOCTEUR DE L’UNIVERSITE
HENRI POINCARE –NANCY 1


par
Anastasia SAMARA

Née le 8 Novembre 1980 à Naoussa (Grèce)

Titulaire du Diplôme d’Etudes Approfondies de
métabolisme et mécanisme d’action des médicaments - Pharmacologie Clinique


Sujet :
ETUDE DES ADIPOKINES EN RELATION AVEC LE SYNDROME
METABOLIQUE ET L’INFLAMMATION.

MEMBRES DU JURY

Directeur de thèse Madame le Docteur Sophie VISVIKIS-SIEST (Nancy, France)


Rapporteurs Monsieur le Professeur Vincent Durlach (Reins, France)
Monsieur le Professeur Bernhard Winkelmann (Frankfurt, Allemagne)

Juges Monsieur le Professeur Jean-Louis Guéant (Nancy, France)
Madame la Professeur Catherine Boileau (Paris, France)
Monsieur le Professeur Claude Vigneron

Laboratoire de rattachement : INSERM ‘Génétique Cardiovasculaire - CIC 9501’
Université Henri Poincaré - Nancy I
Faculté de Pharmacie - Nancy
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‘Cause et effet’


Nous appelons cela ‘explication’ : mais c’est une ‘description’, ce qui nous distingue des stades plus anciens
de la connaissance et de la science. Nous décrivons mieux, nous expliquons tout aussi peu que tous nos
prédécesseurs. Nous avons découvert une succession multiple là où l’homme naïf et le chercheur des
cultures plus anciennes ne voyaient que deux instances, ‘cause’ et ‘effet’, comme on le disait ; nous avons
perfectionné l’image du devenir, mais nous ne sommes pas passés par-delà l’image, ni derrière l’image.
Nous voyons la série des causes de manière bien plus complète dans chaque cas, nous concluons : telle et
telle chose doivent d’abord se produire pour que telle autre s’ensuive, mais par là, nous n’avons rien
compris.
Cause et effet : probablement n’existe-t-il jamais une telle dualité ; en vérité nous sommes face à un
continuum dont nous isolons quelques éléments.

Petit extrait de Nietzsche (Le Gai savoir) pour nous rappeler que le chemin est beaucoup trop long.
J’ajouterai ‘beau’, même si nous ne voyons pour l’instant ni derrière ni par-delà l’image.

2
Travailler au sein d’une équipe est toujours une richesse, un échange constant. Cette équipe a été mon micro
- environnement durant cette thèse et nous avons beaucoup partagé.

Je voudrais remercier en particulier,
Le Docteur Sophie VISVIKIS-SIEST qui m’a accueillie dans son équipe et qui m’a rapidement témoigné de
la confiance. Son enthousiasme m’a aidée à avancer. Son rythme de travail m’a poussée à être plus
rigoureuse.

Bernard HERBETH qui m’a initiée aux analyses statistiques et à l’épidémiologie et m’a aidée à développer
un sens critique dans l’interprétation des résultats.

Michèle PFISTER qui a été à mes côtés pour le travail technique, le CRB et puis pour tout l’amour qu’elle a
su me donner en tant qu’amie.

Toute ma gratitude va également aux membres du jury pour avoir accepté de juger ce travail.
3RESUME
Le syndrome métabolique (SM) décrit un concept ou un état pré-pathologique qui augmente le risque de diabète de
type 2 et de maladies cardiovasculaires (MCV). Les composantes classiques de cet état sont l’obésité, l’hypertension,
le profil lipidique et la résistance à l’insuline, alors que l’inflammation ainsi que l’atteinte hépatique sont de plus en
plus considérées comme des éléments nouveaux de ce cluster.
L’obésité joue un rôle crucial et probablement causal/central pour le développement et l’installation des autres
composantes du SM. L’accumulation excessive de la masse grasse, particulièrement abdominale, entraîne une
inflammation systémique de faible niveau. En effet, le tissu adipeux secrète des adipokines, telles que la leptine, la
visfatine, l’IL-6 et le TNF- qui sont impliquées dans le processus d’inflammation. Les adipokines sont les
médiateurs des actions du tissu adipeux et pourraient engendrer des effets délétères sur l’organisme, avant
l’installation d’une obésité sévère.
La Cohorte STANISLAS a permis de mener nos travaux de recherche, grâce :a) à son caractère longitudinal (3 points
de recrutement avec un intervalle de 5 ans) et familial (familles nucléaires), b) à sa composition relativement
homogène (des individus supposés sains, non atteints de diabète, de MCV ou d’une obésité sévère), c) au recueil de
nombreuses données concernant les facteurs de risque classiques (caractéristiques anthropométriques, adiposité,
pression artérielle, profil lipidique, glucose..) et nouveaux (marqueurs d’inflammation, activité des enzymes
hépatiques, acide urique, leptine circulante..) du SM et d) à l’existence d’une banque de PBMCs (Peripheral
Mononuclear Blood Cells-cellules mononuclées circulantes) qui s’ajoute au matériel biologique classique (sérum,
plasma, ADN).
Ainsi, nous avons pu étudier d’une part, les associations de l’évolution de 5 ans de l’indice de masse corporelle (IMC)
et de la leptine circulante avec les facteurs du SM classiques et nouveaux, et d’autre part, l’expression de certaines
adipokines (leptine, visfatine, IL-6 et TNF) dans les PBMCs, afin d’approfondir leurs rôles dans le contexte de
l’inflammation.
L’étude longitudinale sur les changements de l’IMC et les facteurs du SM a démontré que certains de ces facteurs
évoluent ensemble au fil du temps (clusters) et que ces groupes de facteurs sont liés avec l’IMC en fonction du sexe.
Nous avons pu distinguer 5 clusters : ‘lipides à risque’, ‘lipides de protection’, ‘inflammation’, ‘pression artérielle’,
‘enzymes hépatiques’. Les associations entre les ‘enzymes hépatiques’ et ‘lipides de protection’ et les changements de
l’IMC sont significatifs seulement chez les hommes, alors que le cluster ‘inflammation’ est associé avec les
changements de l’IMC exclusivement chez les femmes, suggérant qu’une prise de poids équivalente, déclenche des
mécanismes métaboliques qui différent entre les deux sexes.
En ce qui concerne l’association du cluster ‘inflammation’ avec l’aggravation de l’IMC chez les femmes, elle pourrait
être expliquée, au moins partiellement, par la leptine. Les taux circulants de cette adipokine sont associés avec les
taux de la CRP (C-Reactive Protein-protéine C-réactive), indépendamment de l’adiposité chez les femmes. Dans le
même contexte, nous avons étudié cette adipokine en relation avec un ensemble de facteurs du SM, en tenant compte
de l’adiposité. Nous avons pu constater une association de la leptine avec la CRP seulement chez les femmes et avec
les enzymes hépatiques, l’acide urique et le profil lipidique exclusivement chez les hommes. Ces résultats pourraient
refléter des actions différentes de cette adipokine liées au sexe et indépendantes de la masse grasse.
Pour approfondir l’implication des adipokines dans l’inflammation, nous nous sommes focalisés sur un tissu plus
spécifique de l’inflammation que le plasma, les PBMCs. Nous avons élargi notre champ d’intérêt en étudiant, par une
puce faite ‘maison’, 10 voies métaboliques liées aux MCV (pression artérielle, adhésion cellulaire, coagulation, stress
oxydant, métabolismes lipidique et du glucose et obésité, facteurs de croissance cellulaire, enzymes du métabolisme
des médicaments, facteurs de transcription, système immunitaire et inflammation). La plupart des gènes (166 sur 182)
étudiés