.., Discrete event modeling and analysis for systems biology models
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Thèse soutenue le 04 décembre 2009: Bordeaux 1
Les travaux effectués durant cette thèse portent sur la spécification, l'analyse et l'application de systèmes a événements discrets pour la modélisation de processus biologiques stochastiques en biologie des systèmes. Le point de départ de cette thèse est le langage de modélisation AltaRica, que nous étendons afin de permettre de décrire des événements temporisés selon des distributions de probabilités quelconques (dégénérées, discrètes et continues). Nous définissons ensuite la sémantique de ce langage en terme d'automates de mode stochastiques et présentons trois opérations de compositions permettant de modéliser des systèmes hiérarchiques avec événements synchronisés et partage de valeurs via un mécanisme de connexion. Nous donnons ensuite au automates de mode stochastiques une sémantique en termes de systèmes de transitions dont les transitions sont étiquetées par des distributions de probabilités et des probabilités de transitions instantanées. Nous caractérisons ensuite 6 sous classes de ces systèmes de transitions et donnons pour chacune de ces classes un algorithme de simulation ainsi qu'une mesure de probabilité sur les chemins finis. Nous montrons que pour certaines de ces classes, notre sémantique est conforme avec les mesures de probabilité de chemin usuellement associées aux chaînes de Markov a temps discret, a temps continu et aux processus semi-Markoviens généralisés. Nous abordons ensuite le problème de la réutilisation de modèles continus existant dans un système discret. Nous donnons une méthode d'abstraction permettant de représenter un ensemble de trajectoires bornées ou non d'un modèle continu sous forme d'un système de transition stochastique fini. A travers des exemples tirés de la littérature, nous montrons que notre abstraction préserve les propriétés qualitatives (par exemple oscillations, hystérie) des modèles continus et qu'une comparaison entre trajectoires basée sur leurs représentations en termes de systèmes de transitions permet de regrouper les trajectoires en fonction de comportements qualitatifs plus fins que ceux permis par la théorie des bifurcations. Finalement, nous étudions a l'aide de ces modèles des processus liés a la division cellulaire chez les levures. En particulier, nous définissons un modèle pour le vieillissement cellulaire dans une population de levure où le comportement individuel d'une cellule est régi par une équation différentielle ordinaire et où le processus de division est régi par un système de transition. Nous montrons a l'aide de ce modèle que la survie d'une population de levure de type Schizosaccharomyces Pombe, qui se divisent par une fission médiane, n'est possible que grâce a un mécanisme de distribution non symétrique des dégâts oxydatifs entre la progéniture et la cellule souche. Cette hypothèse fut validée expérimentalement lors d'une collaboration avec le laboratoire de micro-biologie de Göteborg.
-Biologie des systèmes
-Processus semi-markoviens généralisés
-Systèmes à événements discrets
A general goal of systems biology is to acquire a detailed understanding of the dynamics of living systems by relating functional properties of whole systems with the interactions of their constituents. Often this goal is tackled through computer simulation. A number of different formalisms are currently used to construct numerical representations of biological systems, and a certain wealth of models is proposed using ad hoc methods. There arises an interesting question of to what extent these models can be reused and composed, together or in a larger framework. In this thesis, we propose BioRica as a means to circumvent the difficulty of incorporating disparate approaches in the same modeling study. BioRica is an extension of the AltaRica specification language to describe hierarchical non-deterministic General Semi-Markov processes. We first extend the syntax and automata semantics of AltaRica in order to account for stochastic labeling. We then provide a semantics to BioRica programs in terms of stochastic transition systems, that are transition systems with stochastic labeling. We then develop numerical methods to symbolically compute the probability of a given finite path in a stochastic transition systems. We then define algorithms and rules to compile a BioRica system into a stand alone C++ simulator that simulates the underlying stochastic process. We also present language extensions that enables the modeler to include into a BioRica hierarchical systems nodes that use numerical libraries (e.g. Mathematica, Matlab, GSL). Such nodes can be used to perform numerical integration or flux balance analysis during discrete event simulation. We then consider the problem of using models with uncertain parameter values. Quantitative models in Systems Biology depend on a large number of free parameters, whose values completely determine behavior of models. Some range of parameter values produce similar system dynamics, making it possible to define general trends for trajectories of the system (e.g. oscillating behavior) for some parameter values. In this work, we defined an automata-based formalism to describe the qualitative behavior of systems’ dynamics. Qualitative behaviors are represented by finite transition systems whose states contain predicate valuation and whose transitions are labeled by probabilistic delays. We provide algorithms to automatically build such automata representation by using random sampling over the parameter space and algorithms to compare and cluster the resulting qualitative transition system. Finally, we validate our approach by studying a rejuvenation effect in yeasts cells population by using a hierarchical population model defined in BioRica. Models of ageing for yeast cells aim to provide insight into the general biological processes of ageing. For this study, we used the BioRica framework to generate a hierarchical simulation tool that allows dynamic creation of entities during simulation. The predictions of our hierarchical mathematical model has been validated experimentally by the micro-biology laboratory of Gothenburg
-Systems biology
-Discrete event systems
-AltaRica
-Cell ageing
-General semi- Markovian processes
-Qualitative abstraction
Source: http://www.theses.fr/2009BOR13916/document
oN d’ordre : 3916
`THESE
´ ´ `PRESENTEE A
´L’UNIVERSITE BORDEAUX I
´ ´ECOLE DOCTORALE DE MATHEMATIQUES ET
D’INFORMATIQUE
Par Hayssam SOUEIDAN
POUR OBTENIR LE GRADE DE
DOCTEUR
´ ´SPECIALITE : INFORMATIQUE
Discrete event modeling and analysis for
Systems Biology models
Soutenue le : 4 D´ecembre 2009
Apr`es avis des rapporteurs :
Hidde DE JONG ..... Directeur de recherche INRIA
Olivier ROUX ........ Professeur
Devant la commission d’examen compos´ee de :
Bedreddine AINSEBA Professeur ................... Examinateur
Andr´e ARNOLD ..... Professeur ................... Membre Invit´e
Gilles BERNOT ...... Professeur ................... Examinateur
Hidde DE JONG ..... Directeur de recherche INRIA Rapporteur
Macha NIKOLSKI ... Charg´ee de recherche ........ Co-directrice
Olivier ROUX ........ Professeur ................... Rapporteur
David SHERMAN ... Directeur de recherche INRIA Directeur de th`ese
Gr´egoire SUTRE ..... Charg´e de recherche ......... Co-directeur
2009Abstract
A general goal of systems biology is to acquire a detailed understanding of the dynamics of
livingsystemsbyrelatingfunctionalpropertiesofwholesystemswiththeinteractionsoftheir
constituents. Often this goal is tackled through computer simulation. A number of different
formalisms are currently used to construct numerical representations of biological systems,
and a certain wealth of models is proposed using ad hoc methods. There arises an interesting
question of to what extent these models can be reused and composed, together or in a larger
framework.
In this thesis, we propose BioRica as a means to circumvent the difficulty of incorporating
disparate approaches in the same modeling study. BioRica is an extension of the AltaRica
specification language to describe hierarchical non-deterministic General Semi-Markov pro-
cesses. WefirstextendthesyntaxandautomatasemanticsofAltaRicainordertoaccountfor
stochastic labeling. We then provide a semantics to BioRica programs in terms of stochastic
transition systems, that are transition systems with stochastic labeling. We then develop nu-
merical methods to symbolically computethe probabilityof a given finitepathina stochastic
transition systems.
We then define algorithms and rules to compile a BioRica system into a stand alone C++
simulator that simulates the underlying stochastic process. We also present language exten-
sions that enables the modeler to include into a BioRica hierarchical systems nodes that use
numerical libraries (e.g. Mathematica, Matlab, GSL). Such nodes can be used to perform
numerical integration or flux balance analysis during discrete event simulation.
We then consider the problem of using models with uncertain parameter values. Quantita-
tive models in Systems Biology depend on a large number of free parameters, whose values
completely determine behavior of models. Some range of parameter values produce similar
systemdynamics,makingitpossibletodefinegeneraltrendsfortrajectoriesofthesystem(e.g.
oscillating behavior) for some parameter values. In this work, we defined an automata-based
formalism to describe the qualitative behavior of systems’ dynamics. Qualitative behaviors
are represented by finite transition systems whose states contain predicate valuation and
whose transitions are labeled by probabilistic delays. We provide algorithms to automatically
build such automata representation by using random sampling over the parameter space and
algorithms to compare and cluster the resulting qualitative transition system.
Finally,wevalidateourapproachbystudyingarejuvenationeffectinyeastscellspopulation
by using a hierarchical population model defined in BioRica. Models of ageing for yeast cells
aim to provide insight into the general biological processes of ageing. For this study, we
used the BioRica framework to generate a hierarchical simulation tool that allows dynamic
creationofentitiesduringsimulation. Thepredictionsofourhierarchicalmathematicalmodel
has been validated experimentally by the micro-biology laboratory of Gothenburg.
Keywords: Systems biology, Discrete event systems, AltaRica, Cell ageing, General semi-
Markovian processes, Qualitative abstraction
iiiivContents
General introduction xiii
I Background 1
1 From truth to lies: A journey through mathematical modeling for biol-
ogy 3
1.1 What is modeling? What is a system? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
1.1.1 Scientific method and modeling: the principle of abduction . . . . . 4
1.1.2 From abduction to soundness: Chamberlain’s multiple hypothesis
testing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
1.2 Utility of mathematical models . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
1.2.1 Models as means to deal with biological complexity . . . . . . . . . 6
1.2.2 Use of mathematical models . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
1.2.3 Misuse of mathematical models . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
1.3 How do we model? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
1.3.1 Mathematical model formulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
1.3.2 Hierarchical systems: from molecular to systems biology . . . . . . 11
1.3.3 Randomness in biology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
1.4 Model (in)validation for biology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
1.5 Concluding remarks . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
2 Modeling formalisms 17
2.1 Discrete and finite models . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
2.1.1 Finite Automata, transition systems . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
2.1.2 Composition of labeled transition systems. . . . . . . . . . . . . . . 18
2.1.3 Semantics. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
2.1.4 Variables, Logic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
vContents
2.2 Constraint automata . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
2.3 The AltaRica formalism . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
2.4 Probabilities and measure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
2.4.1 General measures and Borel spaces . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
2.4.2 Random variables and Probability distribution functions . . . . . . 26
2.4.3 Joint distribution functions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
2.5 Stochastic processes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
2.5.1 Discrete Time Markov Chains . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
2.5.2 Exponential distribution . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
2.5.3 Continuous time Markov chains . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
2.6 Discrete Event Systems . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
2.7 Mathematical modeling of biological systems . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
2.7.1 Biochemical reaction networks . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
2.7.2 Kinetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
2.7.3 Mass action stochastic kinetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
II Modeling 39
3 The BioRica language 41
3.1 BioRica node . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
3.1.1 Abstract syntax . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
3.1.2 Transition semantics. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
3.2 Node semantics in terms of stochastic mode automata . . . . . . . . . . . . 47
3.3 Compositions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50
3.3.1 Parallel composition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50
3.3.2 Flow connections . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51
3.3.3 Event synchronization . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56
3.4 BioRica systems syntax and semantics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
3.5 Concluding remarks . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
4 Stochastic semantics 59
4.1 Stochastic Transition System . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
4.1.1 Stochastic Mode Automata Semantics . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
4.2 Underlying stochastic process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61
4.2.1 General state space Markov chains . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61
4.2.2 Paths and sojourn paths . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62
vi4.2.3 Paths as realizations of a stochastic process . . . . . . . . . . . . . . 63
4.3 Finite dimensional measures of the underlying stochastic process . . . . . . 64
4.3.1 Overview of the method. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64
4.3.2 Probability of a sojourn path in STS : Accounting for immediate1
transitions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
4.3.3 Probability of a sojourn path of STS : Accounting for non deter-2
minism . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70
4.3.4 Probability of a sojourn path of STS : Accounting for one step3
timed transitions with continuous delays . . . . . . . .
