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Écrit par
Laurent Peyrin-Biroulet
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Thesee
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Faculté de médecine
Thèse pour obtenir le grade de
DOCTEUR DE L’UNIVERSITE NANCY-I
Discipline : BIOLOGIE MOLECULAIRE
Par
Laurent PEYRIN-BIROULET
Le 6 mai 2008
Titre :
Déterminants génétiques et nutritionnels de
l’homocystéine au cours des maladies
inflammatoires chroniques intestinales
Directeur de thèse : Professeur Jean-louis Guéant, unité Inserm 724 et Laboratoire de
Biochimie des Protéines du CHU de Nancy
Jury
Professeur Laurent Beaugerie, professeur-praticien hospitalier à l’université Pierre et Marie
Curie (Paris), rapporteur
Professeur Bernard Duclos, professeur-praticien hospitalier à l’université de Strasbourg
Louis Pasteur, rapporteur
Professeur Jean-Pierre Bronowicki, professeur-praticien hospitalier à l’université de
Nancy-I, examinateur
Professeur Franck Broly, professeur-praticien hospitalier à l’université de Lille 2 Droit et
Santé, examinateur
Professeur Marc-André Bigard, professeur-praticien hospitalier à l’université de Nancy-I,
examinateur
Professeur Jean-louis Guéant, professeur-praticien hospitalier à l’université de
Nancy-I, examinateur
1Table des matières
I-Les MICI, des maladies fréquentes, d’étiologie multifactorielle
1. Les MICI, un problème de santé publique dans les pays développés
2. Les MICI, des maladies complexes
2.1. Implication des facteurs environnementaux et génétiques dans la pathogénie des
MICI
2.2. Hypothèses actuelles: un dialogue aberrant entre la flore et notre système
immunitaire
3. Histoire naturelle et complications évolutives des MICI
4. Traitement des MICI en 2008 : un besoin de développer de nouvelles stratégies
thérapeutiques
II-Métabolisme de l’homocystéine et déterminants de la
concentration plasmatique
1. Métabolisme cellulaire de l’homocystéine
1.1. Les voies de la reméthylation
1.2. La voie de la transulfuration
2. L’homocystéine circulante.
2.1. Les différentes formes physicochimiques d’homocystéine circulantes
2.2. Facteurs favorisant une hyperhomocystéinémie
2.2.1. Les facteurs environnementaux
2.2.2. Facteurs nutritionnels
2.2.2.1.Les folates ou vitamine B9
2.2.2.2.La vitamine B12
2.2.2.3.La vitamine B6
2.2.3. Facteurs Génétiques
2.2.3.1.Les polymorphismes du gène MTHFR C677T, A1298C, T1317C
2.2.3.2.Le polymorphisme MTR A2756G
2.2.3.3.Le polymorphisme MTRR A66G
2.2.3.4.Le polymorphisme TCN C776G
3. Homocystéine et dysfonction endothéliale
23.1. Homocystéine et lésion endothéliale
3.2. Homocystéine, Stress cellulaire et Méthylation
3.2.1. Homocystéine et Stress oxydant
3.2.2. Homocystéine et Stress du Réticulum Endoplasmique
3.2.3. Homocystéine et Apoptose
3.2.4. Hypométhylation
3.3. Homocystéine et dysfonction vasculaire.
3.3.1. Diminution de la fonction de thromborésistance endothéliale
3.3.2. Hyperplasie myointimale
3.3.3. Inflammation
3.4. TNF-alpha et homocystéine
4. Les études cliniques d’association de l’homocystéine et de ses déterminants nutritionnels
avec les maladies cardiovasculaires
4.1. Études épidémiologiques rétrospectives, transversales, et observationnelles
4.2. Les études d’intervention
4.2.1. Etudes d’intervention et diminution de la progression des plaques
carotidiennes.
4.2.2. Etudes d’intervention et fonction artérielle et endothéliale.
4.2.3. Etudes d’intervention et fonction artérielle et endothéliale.
4.2.4. Etudes d’intervention post-angioplastie
4.2.5. Etudes d’intervention pour la prévention des MCV chez des sujets sains avec
antécédents familiaux de MCV précoce.
4.2.6. Etudes en cours sur la prévention du risque secondaire
5. Les études cliniques associées aux déterminants génétiques de l’homocystéine avec les
maladies cardiovasculaires
5.1. L’association des maladies cardiovasculaires avec les polymorphismes C677T,
A1298C, T1317C de MTHFR
5.2. L’association des maladies cardiovasculaires avec le polymorphisme MTR A2756G
5.3. L’association des maladies cardiovasculaires avec le polymorphisme MTRR A66G
5.4. L’association des maladies cardiovasculaires avec le polymorphisme TCN C776G
III- MICI et métabolisme de l’homocystéine
1. Métabolisme de l’homocystéine et MICI : des interactions complexes
32. Hyperhomocystéinémie et stress cellulaire : une nouvelle piste dans la pathogénie des
MICI ?
2.1. Stress oxydatif
2.2. Inflammation aiguë et chronique
2.3. Stress du réticulum endoplasmique
2.4. Hypométhylation
2.5. Interactions avec les entéropathogènes : Vers un rôle de l'homocystéine dans
l’immunité Innée ?
3. Facteurs influençant l’homocystéinémie au cours des MICI
3.1. Prévalence de l’hyperhomocysténémie au cours des MICI
3.2. Facteurs nutritionnels
3.3. Facteurs génétiques
3.4. Influence des traitements
4. Métabolisme de l’homocystéine et thromboses au cours des MICI
IV-Objectifs de la thèse
1. Quels sont les déterminants de l’hyperhomocystéinémie au cours des MICI ?
2. Les déterminants génétiques du métabolisme de l’homocystéine sont-ils associés au risque
de maladie de Crohn en France ?
3. Une hyperhomocystéinémie est-elle impliquée dans la pathogénie de la maladie de Crohn
via un stress oxydatif accru ?
4. Les déterminants génétiques du métabolisme de l’homocystéine sont-ils associés au
phénotype et au risque de rectocolite hémorragique en Chine ?
V-Matériel et méthodes
1. Recrutement des sujets
1.1. Cohorte française
1.2. Cohorte chinoise
2. Méthodes de dosage et de génotypage de l'ADN
3. Analyses statistiques
4. Fiches techniques
4VI-Résultats
1. Quels sont les déterminants de l’hyperhomocystéinémie au cours des MICI ?
2. Les déterminants génétiques du métabolisme de l’homocystéine sont-ils associés au risque
de maladie de Crohn en France ?
3. Une hyperhomocystéinémie est-elle impliquée dans la pathogénie de la maladie de Crohn
via un stress oxydatif accru ?
4. Les déterminants génétiques du métabolisme de l’homocystéine sont-ils associés au
phénotype et au risque de rectocolite hémorragique en Chine ?
VII-Discussion
5*
*
*
Publications en rapport avec la thèse:
Peyrin-Biroulet L, Guéant-Rodriguez RM, Chen M, Bronowicki JP, Bigard MA,
Guéant JL. Association of MTRR 66A>G Polymorphism With Superoxide Dismutase and
Disease Activity in Patients With Crohn's Disease. Am J Gastroenterol 2008;103:399-406.
Peyrin-Biroulet L, Rodriguez-Guéant RM, Chamaillard M, Desreumaux P, Xia B,
Bronowicki JP, Bigard MA, Guéant JL. Vascular and cellular stress in inflammatory bowel
disease: revisiting the role of homocysteine. Am J Gastroenterol 2007;102:1108-15.
Chen M , Peyrin-Biroulet L , Bing X, Guéant-Rodriguez RM, Bronowicki JP, Bigard MA,
Guéant JL. Methionine synthase A2756G polymorphism predicts ulcerative colitis and
methylenetetrahydrofolate reductase C677T pancolitis, in Central China. BMC Genet
(révisions mineures).
Contribution équivalente.
6I-Les MICI, des maladies fréquentes