UNIVERSITE LOUIS PASTEUR STRASBOURG

´UNIVERSITE LOUIS PASTEUR — STRASBOURG
2007
Th`ese pr´esent´ee pour l’obtention du grade de
´DOCTEUR DEL’UNIVERSITE LOUIS PASTEUR
Sp´ecialit´e Chimie
par
Ronandirr
Synth`ese d’analogues d’un produit naturel
anticanc´ereux, le rocaglaol
Laboratoire de pharmacochimie de la communication cellulaire, Institut Gilbert
Laustriat, LC1-UMR 7175, Facult´e de Pharmacie de Strasbourg
Soutenue le 30 novembre 2007
devant la commission d’examen compos´ee de :
Directeur de Th`ese : Dr. Laurent D´esaubry Universit´e Louis Pasteur, Strasbourg
Rapporteur Interne : Pr. Marcel Hibert Universit´e Louis Pasteur, Strasbourg
Rapporteur Externe : Pr. Roberto Sanz Universit´e de Burgos
Rapporteur Externe : Pr. Thierry Constantieux Universit´e Paul-C´ezanne, Marseille`A mes parents, mes amis, mon ange.
– I –– II –Remerciements
e tiens, dans un premier temps, `aremercier le DrL.D´esaubry de m’avoir accueilli au
sein de son ´equipe au cours de ces quatre derni`eres ann´ees, de m’avoir ainsi permisJ de r´ealiser cette th`ese et de m’avoir fait d´ecouvrir le monde de la recherche.
Ensuite je d´esire remercier le Pr M. Hibert pour nous avoir accueillis dans son labora-
toireetpourlesconseilsqu’ilapunousprodiguer,demˆemequelesmembresdeson´equipe.
Je tiens aussi `a remercier le Pr. R. Sanz pour m’avoir permis de travailler quelques
jours dans son laboratoire `a Burgos, pour son accueil et de m’avoir fait d´ecouvrir cette
ville. Je remercie aussi toute son ´equipe, surtout Alberto et Delia, qui m’ont accueilli cha-
leureusement et m’ont montr´e ce qu’´etait qu’une soir´ee ´etudiante espagnole.
Je remercie aussi le Dr. M. Dobler pour nous avoir donn´e g´en´ereusement de la ben-
zofuranone en grande quantit´e.
Je remercie aussi les membres du jury, le Pr. M. Hibert, le Pr. R. Sanz et le Dr. T.
Constantieux pour avoir accept´e de juger ce travail de th`ese.
Un grand merci `a tous ceux qui ont ´et´e mes compagnons de paillasse, St´ephane, Nigel,
Karim, Ludivine, Pauline, Sabrina et Ali, pour les bons moments pass´es ensemble et les
soutiens mutuels pendant les p´eriodes difficiles.
Un grand merci `a toutes les personnes des services d’analyses, Pascale pour sa bonne
– III –humeur contagieuse et sa maitrise de la LCMS, Patrick pour son abn´egation `a passer mes
produits en HRMS et en GCMS, Cyril pour l’initiation `a la RMN et son temps pass´e sur
mes produits fluor´es.
Une pens´ee `a tous mes coll`egues enseignants que j’ai cˆotoy´es pendant mes trois ans
de monitorat. Clarisse, ma tutrice, pour ses bons conseils et sa gentillesse, Christophe et
Aline pour les amusements lors des corrections. Et `a tous mes coll`egues moniteurs, Lena
coll`egue et surtout amie depuis quelques ann´ees, J´erˆome pour les franches parties de rigo-
lades et Jean-Baptiste pour sa connaissance.
Un grand salut au clan des docteurs de la K’fet de chimie, Fifi, Riri, Nalain, David,
Ptit Seb, Herv´e, Mazen, Val´erie, Seb (dans l’ˆame) et D´ed´e, qui m’a montr´e ce merveilleux
Alogiciel qu’est LT X, pour ces ann´ees de plaisirs. Une autre pens´ee aux autres membresE
de la K’fet, des plus anciens, qui ont ´et´e en cours avec moi, aux plus jeunes, que j’ai eu
en cours. Un autre salut au groupe des pharmaciennes Yaya, Sandrine, Laury, H´el`ene. Et
pour finir une pens´ee pour ceux que j’ai oubli´e de citer, Greg, Toto et les autres, Zbeu,
Olivier et tous les autres.
Pour finir, je tiens `a remercier ma Ch´erie pour sa patience pendant ces moments de la
fin de th`ese, et mes parents pour leur soutien constant.
Merci `a tous
– IV –Liste des abr´eviations & formules
˚A :˚angstro¨m
AcOEt : ac´etate d’´ethyle
AcOH : acide ac´etique
AlMe : trim´ethylaluminium3
Base d’Hu¨nig : N,N-diisopropyl´ethylamine
BF : trifluorure de bore3
BnCl : chlorure de benzyle
BnOH : alcool benzylique
BnONa : benzoate de sodium
B(OMe) : trim´ethylborate3
BzOH : acide benzoique
CaH : hydrure de calcium
CCl : t´etrachlorure de carbone4
CCM : chromatographie sur couche mince
CH Cl : dichlorom´ethane2 2
CHCl : chloroforme3
CH N : diazom´ethane2 2
CI : concentration d’inhibition 50 %50
ClCO Me : chloroformate de m´ethyle2
Cs CO : carbonate de c´esium2 3
CuSO : sulfate de cuivre4
DABCO : 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane
– V –DDQ : 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone
DE : dose efficace 50 %50
DCM : dichlorom´ethane
δ : d´eplacement chimique
DIAD : diisopropyl azodicarboxylate
DIBAL–H : hydrure de diisobutylaluminium
DMAP : dim´ethylaminopyridine
DME : dim´ethyl´ether
DMF : dim´ethylformamide
DMSO : dim´ethylsulfoxyde
Et N : tri´ethylamine3
EtOH : ´ethanol
GP : groupe protecteur
h : heure
HBr : acide hydrobromique
HCl : acide chlorhydrique
HNMe : dim´ethylamine2
IR : infrarouge
KF : fluorure de potassium
LDA : diisopropylamine lithium
RL–Selectride : tri-sec-butylborohydrure de lithium
M : mol/L
mCPBA : acide 3-chloroperoxybenzoique
MeCN : ac´etonitrile
Me NH Cl : hydrochlorure de dim´ethylamine2 2
Me N(OAc) BH : triac´etoxyborohydrure de t´etram´ethylammonium4 3
Me SO : dim´ethylsulfate2 4
min : minute
mol : mole
mmol : millimole
Na CO : carbonate de sodium2 3
NaH : hydrure de sodium
NaIO : periodate de sodium4
NaOH : hydroxyde de sodium
– VI –NBS : N-bromosuccinimide
NMO : N-oxyde de N-m´ethyl morpholine
NMP : N-m´ethyl pyrrolidone
nBuLi : n-butyle lithium
OsO : t´etroxide d’osmium4
Pd/C : palladium sur charbon
PdCl (PPh ) : chlorure de bis(triph´enylphosphine)palladium(II)2 3 2
Pd(OAC) : palladium (II) ac´etate2
PhMe : tolu`ene
PhSCl : chlorothioph´enol
PPh : trim´ethylphosphine3
ppm : parties par million
Py : pyridine
Py.BOP : hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxytris(pyrrolidino)phosphonium
R´eactif de Stiles : carbonate de m´ethylmagn´esium
RSA : relation structure-activit´e
RMN : r´esonance magn´etique nucl´eaire
SM : spectrom´etrie de masse
SO : trioxyde de soufre3
t.a. : temp´erature ambiante
TBAF : fluorue de t´etra-n-butylammonium
TBDMSCl : chlorure de tert-butyldim´ethylsilyle
tBuOH : tert-butanol
tBuOK : tert-butoxide de potassium
TEG : t´etra´ethyl`eneglycol
Ti(OCH Ph) : titane t´etrabenzyle2 4
THF : t´etrahydrofurane
TM : tamis mol´eculaire
TMS : t´etram´ethylsilane
TMSCN : cyanure de trim´ethylsilyle
TMSTf : triflate de trim´ethylsilyle
TPAP : perruth´enate de t´etrapropylammonium
RTriton–B : hydroxide de benzyltrim´ethylammonium
– VII –– VIII –