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Niveau: Supérieur, Doctorat, Bac+8
Soutenue publiquement le 30 Novembre 2010 devant : Rapporteur : Professeur François SIMON Rapporteur : Professeur Flor PUJOL Examinateur : Professeur Christian TREPO Examinateur : Docteur Pierre ROQUES Directrices de thèse : Docteur Isabelle CHEMIN et Docteur Geneviève CORDIER ANNEE 2010 Le virus de l'hépatite B est un problème majeur de santé publique avec 300 millions de porteurs chroniques dans le monde. Madagascar, très proche de l'Afrique, constitue une zone de forte endémie où la prévalence de l'infection chronique par le HBV est estimée à 8,6 %. Notre étude menée chez 563 habitants âgés de 15 à 65 ans à Madagascar a permis d'obtenir 45 séquences du HBV. L'analyse phylogénétique a montré que 24 souches appartenaient au génotype E, 10 au génotype A1, 8 au génotype D7, une au génotype D2 et deux au génotype D ayw4 et D ayw2. Le HBV génotype E de faible variabilité prédomine nettement à Madagascar, suggérant une introduction récente dans l'espèce humaine avec une dissémination rapide dans les populations concernées. Par ailleurs, nous avons recherché la présence du HBV chez des primates de la famille des cercopithecidae qui ne sont pas connus pour être infectés par le HBV mais dont nous avons pu établir précédemment la susceptibilité. Nous avons ainsi montré chez des macaques cynomolgus de l'île Maurice qu'ils peuvent être porteurs chroniques du HBV avec un taux de prévalence compris entre 15 et 45%.
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Soutenue publiquement le 30 Novembre 2010 devant : Rapporteur : Professeur François SIMON Rapporteur : Professeur Flor PUJOL Examinateur : Professeur Christian TREPO Examinateur : Docteur Pierre ROQUES Directrices de thèse : Docteur Isabelle CHEMIN et Docteur Geneviève CORDIER ANNEE 2010 Le virus de l'hépatite B est un problème majeur de santé publique avec 300 millions de porteurs chroniques dans le monde. Madagascar, très proche de l'Afrique, constitue une zone de forte endémie où la prévalence de l'infection chronique par le HBV est estimée à 8,6 %. Notre étude menée chez 563 habitants âgés de 15 à 65 ans à Madagascar a permis d'obtenir 45 séquences du HBV. L'analyse phylogénétique a montré que 24 souches appartenaient au génotype E, 10 au génotype A1, 8 au génotype D7, une au génotype D2 et deux au génotype D ayw4 et D ayw2. Le HBV génotype E de faible variabilité prédomine nettement à Madagascar, suggérant une introduction récente dans l'espèce humaine avec une dissémination rapide dans les populations concernées. Par ailleurs, nous avons recherché la présence du HBV chez des primates de la famille des cercopithecidae qui ne sont pas connus pour être infectés par le HBV mais dont nous avons pu établir précédemment la susceptibilité. Nous avons ainsi montré chez des macaques cynomolgus de l'île Maurice qu'ils peuvent être porteurs chroniques du HBV avec un taux de prévalence compris entre 15 et 45%.
- dissémination rapide dans les populations
- génotype
- adn rc
- hbv
- arn acide
- aghbc antigène de la capside du hbv
N° dordre : XXX
Doctorat Ecole pratique des hautes Etudes Science de la vie et de la terre Systèmes intégrés, environnement et biodiversité (SIEB), mention biologie cellulaire, moléculaire et science de la santé Pour lobtention du Diplôme de doctorat de lécole pratique des hautes études
ANNEE 2010
Soutenue publiquement le 30 Novembre 2010 devant : Rapporteur : Professeur François SIMON Rapporteur : Professeur Flor PUJOL Examinateur : Professeur Christian TREPO Examinateur : Docteur Pierre ROQUES Directrices de thèse : Docteur Isabelle CHEMIN et Docteur Geneviève CORDIER Le virus de lhépatite B est un problème majeur de santé publique avec 300 millions de porteurs chroniques dans le monde. Madagascar, très proche de lAfrique, constitue une zone de forte endémie où la prévalence de linfection chronique par le HBV est estimée à 8,6 %. Notre étude menée chez 563 habitants âgés de 15 à 65 ans à Madagascar a permis dobtenir 45 séquences du HBV. Lanalyse phylogénétique a montré que 24 souches appartenaient au génotype E, 10 au génotype A1, 8 au génotype D7, une au génotype D2 et deux au génotype Dayw4et Dayw2. Le HBV génotype E de faible variabilité prédomine nettement à Madagascar, suggérant une introduction récente dans lespèce humaine avec une dissémination rapide dans les populations concernées. Par ailleurs, nous avons recherché la présence du HBV chez des primates de la famille des cercopithecidaequi ne sont pas connus pour être infectés par le HBV mais dont nous avons pu établir précédemment la susceptibilité. Nous avons ainsi montré chez des macaques cynomolgus de lîle Maurice quils peuvent être porteurs chroniques du HBV avec un taux de prévalence compris entre 15 et 45%. Le HBV identifié chez les M.cynomolgus était de génotype D3, sérotypeayw3variabilité entre les HBV/D3 humains et issu des macaques suggère uneet était fortement homologue au HBV humain. La faible transmission inter espèce homme-animal. Dautre part, chez un autrecercopithecidae, mort dune hépatite grave, nous avons commencé à caractériser une séquence HBV qui semble propre à cette espèce. Enfin, nous avons pu établir une lignée dhépatocyte de macaque immortalisée (IMH) qui pourra constituer un outil de choix pour des études futures. Mots clés : Virus de lhépatite B, Homme, primates, épidémiologie moléculaire, génotype Title:Vraaiibilyts utiv B surnomauh g odyhef tipas tietsiramlem doand man ew pin n HBV infection is still a major health problem with 300 millions chronic carriers worldwide. Madagascar, close to Africa, is an endemic country for HBV infection where the prevalence of chronic infection in adults is estimated 8.6 %. A survey of 563 inhabitants aged 1555 years from Northern Madagascar has permitted to obtain 45 complete or partial sequences of HBV DNA. Phylogenetic analyses have shown that 24 strains belonged to Genotype E while 10 were of genotype A1, 8 of genotype D7, one genotype D2, two strains presented Dayw4and Dayw2. Genotype E is thus predominant in Madagascar as in most Sub-Saharan countries. The variability of strains is limited among all HBV/E analyzed, suggesting a recent introduction of HBV in the human species with a rapid expansion. In addition, we have screened the presence of HBV from theCercopithecidaefamily which is not known to be infected by HBV but whose susceptibility has been reported. This study shows for the first time the presence of HBV infections occurring naturally in Cynomolgus macaques from Mauritius Island with a prevalence ranging between 15 and 45%. Phylogenetic studies have shown that HBV in M.cynomolgus is genotype D3 sérotypeayw3human and Macaque strains revealed that this virus may result from a humanstrongly similar to human HBV. The low variability of HBV/D3 infection. Moreover, we studied the case of aCercopithecus cephus nsequence which seems to be specific to this species. Finally, we produced a with severe liver disease. We were able to amplify and analyze an HBV died immortalized hepatocyte cell line derived from primary macaque hepatocyte cell which will constitute an important tool future study.
Keywords: Hepatitis B virus, Human, primate model, molecular epidemiology, genotype Liste des abréviations aa Acide aminé ADN RC ADN relâché circulaire ADN Acide désoxyribonucléique ADNccc ADN superenroulé AgHBc Antigène de la capside du HBV AgHBe Antigène e du HBV AgHBs Antigène de surface du HBV ALAT Alanine aminotransférase Ant-HBc Anticorps dirigé contre la protéine core du virus de lhépatite B i Anti-HBe Anticorps dirigé contre la protéine E du virus de lhépatite B Anti-HBs Anticorps dirigé contre la protéine de surface du virus de lhépatite B ARN Acide ribonucléique ARNm Acide ribonucléique messager ARNpg Acide ribonucléique prégénomique CHC Carcinome hépatocellulaire ChHBV Chimpanzee Hepatitis B Virus (virus de lhépatite B du Chimpanzé) CTL Lymphocyte T cytotoxique DHBV Duck Hepatitis B Virus (virus de lhépatite B du canard) GiHBV Gibbon Hepatitis B (virus virus de l hépatite B du Gibbon) GoHBV Gorilla Heaptitis B virus (virus de lhépatite B du Gorille) HBV Virus de lHépatite B HDV Virus de lHépatite Delta HIV Virus de l'immunodéficience humaine IFN Interféron Ou V Orang-outan Hepatitis B virus (virus de lhépatite B de lOrang-outan) HB WHBV Woodchuck Hepatitis B Virus (virus de lhépatite B de la marmotte) WMHBV Wooly Monkey Hepatitis B Virus (virus de lhépatite B du singe laineux)
Sommaire LISTE DES ABRÉVIATIONS SOMMAIRE I. ONUCTIRTDONI II. SYNTHÈSE BIBLIOGRAPHIQUE 1. VIRUS DE L’HÉPATITE B A. HISTORIQUE B. LES HÉPADNAVIRUS a. Les orthohepadnavirus b. Les avihepadnavirus C. STRUCTURE PHYSIQUE ET GÉNÉTIQUE DU HBV a. Structure des particules virales i. Les particules sous-virales Les PSV sphériques ∙ ∙ Les PSV filamenteuses ii. Les virions HBV (particules de Dane) b. Organisation du génome c. La polymérase d. Les protéines d’enveloppe e. Les protéines HBc et HBe f. La protéine X D. CYCLE DE RÉPLICATION DU HBV a. L’entrée virale b. Transport des nucléocapsides HBV au noyau c. Réparation et conversion du brin d’ADN-Rc en ADN-ccc d. La transcription e. La traduction f. Réplication du génome viral g. Enveloppement des nucléocapsides et sécrétion virale E. HISTOIRE NATURELLE DE L’INFECTION PAR HBV a. Tropisme cellulaire b. Pathogenèse c. L’hépatite B aiguë d. L’hépatite chronique F. MODÈLES D’ÉTUDES EXPÉRIMENTAUXIN VITRODES HÉPADNAVIRUS a. Les hépatocytes primaires b. Les lignées dérivées d’hépatocarcinome 2. VARIABILITÉ ET EPIDÉMIOLOGIE DU HBV CHEZ L’HOMME
