Rôle de l'instabilité génétique dans la tumorigenèse mammaire et dans la réponse aux traitements par chimiothérapie première de cancers du sein localement avancés
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Niveau: Supérieur
MINISTERE DE LA JEUNESSE, DE L'EDUCATION NATIONALE ET DE LA RECHERCHE ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Sciences de la Vie et de la Terre MEMOIRE Présenté par Claire OUDIN Pour l'obtention du diplôme de l'Ecole Pratique des Hautes Etudes Rôle de l'instabilité génétique dans la tumorigenèse mammaire et dans la réponse aux traitements par chimiothérapie première de cancers du sein localement avancés Soutenu le 19 janvier 2006 Devant le jury suivant : Andràs PALDI Président Ali BETTAIEB Rapporteur Jean Marc RIEDINGER Examinateur Sarab LIZARD-NACOL Examinateur Laboratoire EPHE : Laboratoire d'Immunologie et Immunothérapie des cancers Faculté de Médecine et de Pharmacie 21000 Dijon Directeur : M Jean François JEANNIN jean-françois.jeannin@u- bourgogne.fr Laboratoire de Laboratoire de Génétique Moléculaire recherche : Centre Georges-François Leclerc – Unité INSERM 517 21079 Dijon Directeur : Mme Sarab LIZARD-NACOL ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES SCIENCES DE LA VIE ET DE LA TERRE EPHE Banque de Monographies SVT 1
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MINISTERE DE LA JEUNESSE, DE L'EDUCATION NATIONALE ET DE LA RECHERCHE ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Sciences de la Vie et de la Terre MEMOIRE Présenté par Claire OUDIN Pour l'obtention du diplôme de l'Ecole Pratique des Hautes Etudes Rôle de l'instabilité génétique dans la tumorigenèse mammaire et dans la réponse aux traitements par chimiothérapie première de cancers du sein localement avancés Soutenu le 19 janvier 2006 Devant le jury suivant : Andràs PALDI Président Ali BETTAIEB Rapporteur Jean Marc RIEDINGER Examinateur Sarab LIZARD-NACOL Examinateur Laboratoire EPHE : Laboratoire d'Immunologie et Immunothérapie des cancers Faculté de Médecine et de Pharmacie 21000 Dijon Directeur : M Jean François JEANNIN jean-françois.jeannin@u- bourgogne.fr Laboratoire de Laboratoire de Génétique Moléculaire recherche : Centre Georges-François Leclerc – Unité INSERM 517 21079 Dijon Directeur : Mme Sarab LIZARD-NACOL ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES SCIENCES DE LA VIE ET DE LA TERRE EPHE Banque de Monographies SVT 1
- traitement
- compréhension de la tumorigenèse et des mécanismes
- break repair
- base excision
- paire de bases pcna
- inactivation des gènes de réparation des lésions de l'adn
- réponse aux traitements par chimiothérapie première
- transition des lésions préinvasives en lésions invasives
MINISTERE DE LA JEUNESSE, DE L'EDUCATION NATIONALE ET DE LA RECHERCHE ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Sciences de la Vie et de la Terre MEMOIRE
Présenté par Claire OUDIN Pour l'obtention du diplôme de l'Ecole Pratique des Hautes Etudes Rôle de l’instabilité génétique dans la tumorigenèse mammaire et dans la réponse aux traitements par chimiothérapie première de cancers du sein localement avancés Soutenu le 19 janvier 2006 Devant le jury suivant : Andràs PALDI Président Ali BETTAIEB Rapporteur Jean Marc RIEDINGER Examinateur Sarab LIZARD-NACOL Examinateur Laboratoire EPHE: Laboratoire d'Immunologie et Immunothérapie des cancers Faculté de Médecine et de Pharmacie 21000 Dijon Directeur: M Jean François JEANNIN jean-françois.jeannin@u-bourgogne.fr Laboratoire deLaboratoire de Génétique Moléculaire recherche Georges-François Leclerc Unité INSERM 517: Centre 21079 Dijon Directeur: Mme Sarab LIZARD-NACOL slizard@dijon.fnclcc.fr ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES SCIENCES DE LA VIE ET DE LA TERRE
Rôle de l’instabilité génétique dans la tumorigenèse mammaire et dans la réponse aux traitements par chimiothérapie première de cancers du sein localement avancés Claire OUDIN Soutenu le 19 janvier 2006 Le cancer du sein est caractérisé par une instabilité génétique importante impliquée dans la transformation et la progression tumorale mais également dans l’apparition de résistance à la chimiothérapie. Ce sont sur ces deux axes de recherche que porte cette étude. L’instabilité génétique est déterminée par PCR-analyse de fragments (Abi Prism 310) au niveau de 15 loci de microsatellites. L’ensemble des résultats de populations de tumeurs bénignes, précancéreuses, préinvasives et localement avancées (LA) a permis d’établir un début de chronologie dans l’apparition des différentes altérations survenant dans le cancer du sein. L’altération précoce par LOH (Loss of heterozygosity) suivie de mutations de gènes clé commeP53seraient à l’origine de la progression tumorale mammaire. Par ailleurs certains loci seraient spécifiquement impliqués dans la transition des lésions précancéreuses en préinvasives (11q23, 17q21 et Xq13) ou dans la transition des lésions préinvasives en lésions invasives (6q27-25.2, 10p11.2). L’importance des LOH et leur précocité d’apparition nous ont conduit à rechercher leur origine par l’analyse, sur macroarrays, de l’expression de 96 gènes de réparation dans deux groupes de tumeurs, avec ou sans LOH. Les résultats montrent que la voie de réparation par excision de bases constituerait le phénomène majeur d’apparition des LOH caractérisées par des délétions interstitielles. Ces délétions sont mises en évidence au niveau de la région 3p par analyse de fragments et au niveau du gèneBRCA1par quantification génique (Applied Biosystems7300). L’implication prédictive des LOH est évaluée pour les tumeurs LA traitées par chimiothérapie première. La comparaison avec les données cliniques montre que la présence de LOH au D8S256 est associée de façon significative à une bonne réponse histologique (p=0,048) pour un traitement associant Taxotère et Epirubicine. Par ailleurs, l’absence de LOH en D3S1300, est significativement associée à une bonne réponse clinique (p=0,0289) au traitement comprenant une association 5-Fluorouracile/Epirubicine/Cyclophosphamide. La valeur pronostique des LOH est mise en évidence par les relations significatives de D3S1514 et D3S1244 avec des survies sans maladie (p=0,044 et 0,057, respectivement) et globales (p=0,007 et 0,01, respectivement) défavorables. Ces résultats permettent de progresser dans la compréhension de la tumorigenèse et des mécanismes à l’origine des LOH. De plus, la mise en évidence de facteurs prédictif et pronostique pourrait être utilisée en clinique afin d’adapter au mieux les traitements.
MOTS-CLES : Tumorigenèse mammaire, instabilité génétique, pertes d’allèles, chimiothérapie première, cancers du sein localement avancés,BRCA1.
Table des matières
AVANT-PROPOS 5 INTRODUCTION 6
I] Le cancer du sein..................................................................................................................... 5 1) Epidémiologie ........................................................................................................................................................................... 6 1-1) Les facteurs de risque génétiques................................................................................................................................. 6 1-2) Les facteurs de risque hormonaux............................................................................................................................... 7 2) Dépistage et diagnostique.................................................................................................................................................. 7 3) Traitements ................................................................................................................................................................................ 8 3-1) La résistance aux traitements....................................................................................................................................... 10 4) Classification .......................................................................................................................................................................... 11 II] Les différents types de lésions mammaires.............................................................. 12 1) Lésions bénignes .................................................................................................................................................................. 12 2) Lésions précancéreuses .................................................................................................................................................... 13 3) Lésions préinvasives .......................................................................................................................................................... 13 4) Tumeurs invasives.............................................................................................................................................................. 14 III] Génétique du cancer du sein....................................................................................... 14 1) Anomalies Chromosomiques........................................................................................................................................ 15 2) Anomalies au niveau nucléotidique.......................................................................................................................... 16 2-1) Activation des Oncogènes............................................................................................................................................. 16 a. Les facteurs de croissance............................................................................................................................................. 16 b. Les récepteurs trans-membranaires de facteurs de croissance...................................................................... 16 c. Les protéines G membranaires liant le GTP.......................................................................................................... 17
