Module de Base Pharmacologie générale bases de thérapeutique générale Les effets pharmacologiques pharmacodynamie
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Niveau: Supérieur
Module de Base 4 Pharmacologie générale, bases de thérapeutique générale. Les effets pharmacologiques(pharmacodynamie). Aspect quantitatif. 1 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes Mars 2005 ENSEIGNANTS PHARMACOLOGIE. ASPECT QUANTITATIF Objectifs Plan de cours I. RELATIONS EFFET-DOSE ET RELATIONS EFFET-CONCENTRATION .........................2 II. RELATIONS EFFET GRADUEL-CONCENTRATION.........................................................2 1) Modélisation «michaelienne» de l'interaction agoniste-récepteur ......................................... 2 2) Les deux aspects de l'activité pharmacologique ..................................................................... 5 3) Antagonistes compétitifs ou bloquants réversibles ................................................................ 6 4) Agonistes ou antagonistes partiels ........................................................................................... 6 II. RELATIONS EFFET QUANTAL-DOSE ..............................................................................7 1) Position du problème. Modélisation statistique ....................................................................... 7 2) Variabilité des réponses pharmacologiques............................................................................. 7 3) Formulation équivalente :procédure «à dose individuelle optimisée» .................................. 9 4) Quantification statistique de la toxicité des médicaments.................................................... 11 III. QUANTIFICATION DES INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES non additives.12 1) Cas où les 2 PA associés ont des effets qualitativement différents ..................................... 12 2) Les 2 PA associés ont des effets semblables.......................................................................... 14
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Module de Base 4 Pharmacologie générale, bases de thérapeutique générale. Les effets pharmacologiques(pharmacodynamie). Aspect quantitatif. 1 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes Mars 2005 ENSEIGNANTS PHARMACOLOGIE. ASPECT QUANTITATIF Objectifs Plan de cours I. RELATIONS EFFET-DOSE ET RELATIONS EFFET-CONCENTRATION .........................2 II. RELATIONS EFFET GRADUEL-CONCENTRATION.........................................................2 1) Modélisation «michaelienne» de l'interaction agoniste-récepteur ......................................... 2 2) Les deux aspects de l'activité pharmacologique ..................................................................... 5 3) Antagonistes compétitifs ou bloquants réversibles ................................................................ 6 4) Agonistes ou antagonistes partiels ........................................................................................... 6 II. RELATIONS EFFET QUANTAL-DOSE ..............................................................................7 1) Position du problème. Modélisation statistique ....................................................................... 7 2) Variabilité des réponses pharmacologiques............................................................................. 7 3) Formulation équivalente :procédure «à dose individuelle optimisée» .................................. 9 4) Quantification statistique de la toxicité des médicaments.................................................... 11 III. QUANTIFICATION DES INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES non additives.12 1) Cas où les 2 PA associés ont des effets qualitativement différents ..................................... 12 2) Les 2 PA associés ont des effets semblables.......................................................................... 14
- gain de puissance relative
- vmax de michaelis
- quantification statistique de la toxicité des médicaments
- modélisations statistiques
- stricte analogie avec l'hypothèse de michaelis-menten de la cinétique enzymatique
- interaction agoniste-récepteur
Module de Base 4 Pharmacologie générale, bases de thérapeutique générale. Les effets pharmacologiques(pharmacodynamie). Aspect quantitatif. ASPECT QUANTITATIF Objectifs
Plan de cours I. RELATIONS EFFET-DOSE ET RELATIONS EFFET-CONCENTRATION .........................2 II. RELATIONS EFFET GRADUEL-CONCENTRATION.........................................................2 1) Modélisation «michaelienne» de l'interaction agoniste-récepteur ......................................... 2 2) Les deux aspects de l'activité pharmacologique ..................................................................... 5 3) Antagonistes compétitifs ou bloquants réversibles ................................................................ 6 4) Agonistes ou antagonistes partiels ........................................................................................... 6 II. RELATIONS EFFET QUANTAL-DOSE ..............................................................................7 1) Position du problème. Modélisation statistique ....................................................................... 7 2) Variabilité des réponses pharmacologiques............................................................................. 7 3) Formulation équivalente :procédure «à dose individuelle optimisée» .................................. 9 4) Quantification statistique de la toxicité des médicaments.................................................... 11 III. QUANTIFICATION DES INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES non additives.12 1) Cas où les 2 PA associés ont des effets qualitativement différents ..................................... 12 2 Les 2 PA associés ont des effets semblables.......................................................................... 14
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Module de Base 4 Pharmacologie générale, bases de thérapeutique générale. Les effets pharmacologiques(pharmacodynamie). Aspect quantitatif. I. RELATIONS EFFET-DOSE ET RELATIONS EFFET-CONCENTRATION La pharmacologie quantitative précise la notion de bon sens : plus les doses sont fortes, plus les effets sont marqués , en établissant des relations mathématiques entre la quantité de PA présente et la grandeur de l'effet qui en résulte. A) Il y a deux façons d'exprimer la quantité de SM : - la dose administrée aux individus; la concentration imposée in vitro ou mesurée in vivo dans le milieu intérieur. -Remarquer qu'une relation effet-dose est la résultante d'une relation concentration-dose(objet de la pharmacocinétique) et d'une relation effet-concentration. Pour de nombreux médicaments(mais pas tous :voir 1.1.2.c) l'effet est relié à la concentration de façon plus précise qu'à la dose :c'est dans ces cas que la pharmacocinétique clinique aura sa pleine utilité. B) Il y a aussi deux façons de quantifier un effet (comme tout phénomène biologique) : par MESURE ou par DENOMBREMENT STATISTIQUE : -mesure de l'intensité d'un phénomène continu(température, force de contraction, débit vasculaire, concentration plasmatique d'un métabolite) :la grandeur ainsi définie dans un individu s'appelle EFFET GRADUEL ; -dénombrement des individus qui présentent un état donné(défini avec précision) - soit par une alternative TOUT -OU -RIEN (ceux qui dorment après la prise d'un hypnotique, ceux qui sont diagnostiqués guéris de telle maladie après traitement ...) soit par un SEUIL (ceux qui atteignent un niveau défini de performance physique ou -intellectuelle, ceux qui éprouvent un degré défini d'amélioration...). La grandeur ainsi définie par dénombrement dans une population s'appelle traditionnellement EFFET QUANTAL : elle s'exprime par une fréquence(un pourcentage) avec au numérateur le nombre des «réponses» à chaque dose, et au dénominateur l'effectif de l'échantillon de population sur lequel on a opéré. II. RELATIONS EFFET GRADUEL-CONCENTRATION 1) Modélisation «michaelienne» de l'interaction agoniste-récepteur La Fig. 2.1. donne l'allure la plus courante des relations expérimentales :l'intensité E de l'effet croît avec la concn [A] de l'agoniste en tendant asymptotiquement vers une valeur limite Emax. Le modèle mathématique le plus simple d'interaction moléculaire capable d'expliquer cette relation «saturable» est : K d R A ========= RA , E = f([RA]) + qui se lit : une molécule d' agoniste A se combine réversiblement, selon la loi d'action de masse, à
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une site récepteur R pour donner un complexe récepteur-agoniste RA ; la combinaison est assez rapide pour atteindre son équilibre(à quelques pour cents près) dans le temps nécessaire à l'observation de l'effet ; l'effet est fonction de la «concentration» des complexes RA à l'équilibre caractérisé par la constante d . K
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AFFINITÉS DIFFÉRENTES
A
E [A] E max = [A] + [A50] [A] de l’agoniste = dose (concentration)
C
log [D]
log [D]
EFFICACITÉS DIFFÉRENTES
A
[A50]
Figure 2.1.
100
50
E max de A
E max de D D
100
50
50
E½
Module de Base 4 Pharmacologie générale, bases de thérapeutique générale. Les effets pharmacologiques(pharmacodynamie). Aspect quantitatif. RELATIONS EFFET GRADUEL / DOSE 100E max
Faculté 4enicnoM ed edéMîm-N eseltperli
Module de Base 4 Pharmacologie générale, bases de thérapeutique générale. Les effets pharmacologiques(pharmacodynamie). Aspect quantitatif. Remarquer la stricte analogie avec l'hypothèse de Michaelis-Menten de la cinétique enzymatique K m E + S ======= ES , V = f([ES]) == entre enzyme E, substrat S, complexes enzyme-substrat ES, vitesse V de formation des produits et constante de Michaelis K m . La fonction effectrice E = f([RA]) étant à peu près inaccessible à la modélisation, toute notre science pharmacologique repose sur celle de la seule interaction R + A, en "escamotant" la fonction f([RA]) par une procédure ingénieuse dite METHODE DE ZERO . 2) Les deux aspects de l'activité pharmacologique PUISSANCE RELATIVE et EFFICACITE Un procédé graphique couramment utilisé consiste à porter en abscisse, non pas la concn [A] mais son logarithme(«transformation logarithmique») ou - ce qui revient au même - d'écrire les concns en progression géométrique(par exemple :1, 2, 4, 8. pour une p.g. de raison 2). La courbe qui décrit la relation est alors déformée en une SIGMOÏDE symétrique autour du point(effet demi-maximal Emax/2 , concn [A50]). L'abscisse [A50] de ce point, équivalent du Km de la relation de Michaelis, peut être considérée en première approche comme une mesure(inverse) de l' AFFINITE de l'agoniste pour son récepteur. Plus elle est petite, c’est à dire plus la courbe log est loin à gauche , plus l'affinité - ou mieux la PUISSANCE ( potency) - est grande . L'ordonnée Emax de l'effet maximal, équivalent du Vmax de Michaelis, est la mesure de l' EFFICACITE (ou ACTIVITE INTRINSEQUE ) de l'agoniste. La 2 e partie de la figure 2.1. montre les relations observables avec 2 agonistes A et C se liant au même récepteur(par exemple deux acétylcholinomimétiques) et différant seulement par leur puissance relative(affinité), moindre pour C que pour A. On peut toujours obtenir avec C un effet égal à n'importe quel niveau d'effet de A, simplement il faut des concns plus grandes. La 3 e partie de la figure 2.1. est la relation obtenue avec un agoniste dit PARTIEL P qui exerce qualitativement le même effet que A, mais qui «plafonne» à un effet maximal moindre, et lui est donc inférieur par l' EFFICACITE (alors que sa puissance peut être supérieure, comme c'est illustré dans cette figure). Par exemple les diurétiques thiazidiques(type Esidrex®) ont tous la même efficacité, et ne diffèrent entre eux que par leur puissance relative :les doses équiactives ne sont pas égales. Au contraire, les «grands» diurétiques de l'anse de Henlé(type Lasilix®) ont une efficacité plus grande que les thiazidiques :le volume de diurèse qu'ils permettent d'atteindre ne peut pas être atteint avec les thiazidiques, même à forte dose. Il est important de distinguer les deux notions. Souvent un médicament nouveau est présenté comme «plus actif» que ses homologues plus anciens. Le plus souvent il ne s'agit que d'un gain de puissance relative :ce n'est pas sans intérêt, mais ne représente pas un progrès thérapeutique décisif comme peut l'être un gain d'efficacité(exemple des diurétiques) ou un gain de sélectivité(exemple des cortisoniques).
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Module de Base 4 Pharmacologie générale, bases de thérapeutique générale. Les effets pharmacologiques(pharmacodynamie). Aspect quantitatif. 3) Antagonistes compétitifs ou bloquants réversibles Une molécule peut avoir de l'affinité(être un ligand) pour un récepteur, et donc l'occuper, mais être dépourvue d'efficacité. Agissant seule , elle ne produit aucun effet observable. Agissant en présence d'un agoniste , elle entre en compétition avec lui pour les sites récepteurs : elle diminue donc l'effet de l'agoniste en fonction des concentrations et des affinités respectives de l'un et de l'autre, jusqu'à annuler éventuellement l'effet si la concentration et/ou l'affinité de l'antagoniste est suffisante. Réciproquement , l'antagoniste compétitif ou bloquant(réversible) peut être «déplacé» par l'agoniste si l'on augmente la concn de ce dernier, et l'effet est alors rétabli. On dit pour cette raison que ce type d'antagonisme est SURMONTABLE . Exemples nombreux dans le cours SN végétatif, comme l'atropine sur le Rc muscarinique de l'ACh. En cas d'intoxication atropinique, l'effet bloquant de l'atropine peut être surmonté par un excès de l'agoniste ACh obtenu avec un bloquant de l'Acholinestérase, utilisé comme antidote. Remarque. Conformément à la définition de l'agent bloquant, l'atropine n'a pas d'effet direct in vitro ; les «effets atropiniques» observés in vivo sont dus à l'abolition du tonus parasympathique dû à la présence constante de l'agoniste naturel. Pour la même raison, les bloquants bêta-adrénergiques provoquent peu d'effets quand le tonus adrénergique est faible, mais peuvent être mortels en cas de détresse respiratoire(asthme) ou hémodynamique(insuffisance cardiaque), quand la survie dépend de ce tonus. 4) Agonistes ou antagonistes partiels Exemple le pindolol(Visken*), bêta bloquant pourvu d'« activité sympathomimétique intrinsèque » ( ASI ). Ces bloquants ont une efficacité intermédiaire, qui n'est pas nulle comme précédemment, mais qui est faible en comparaison de celle d'un AGONISTE PLEIN , ici noradrénaline ou isoprénaline(on évite de dire agoniste complet, qui a une connotation qualitative). Agissant seuls, ils provoquent un effet qui plafonne à une valeur faible. Agissant en présence d'un agoniste plein, ils l'antagonisent mais n'arrivent pas même à forte dose à annuler l'effet, puisqu'ils exercent au moins leur effet propre, maximal à forte dose. Cet effet résiduel est considéré comme une sécurité contre le surdosage(absolu ou relatif) dans le cas des bêtabloquants. Retenir qu' un agoniste partiel est aussi un antagoniste ou bloquant partiel . Le pindolol est présenté et utilisé comme un bloquant bêta-adrénergique. L'agoniste partiel morphinomimétique pentazocine(Fortal*) est plutôt utilisé et présenté comme un analgésique agoniste morphinique, mais il peut bloquer les effets de la morphine(ou de l'héroïne) chez un toxicomane et provoquer un syndrome de sevrage. Dans le domaine des morphinomimétiques, on a récemment introduit des «agonistes-antagonistes» :agonistes éventuellement partiels sur un sous-type de récepteur morphinique, bloquants sur un autre. On voit ici que la distinction qualitative évoquée ci-dessus s'applique.
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Module de Base 4 Pharmacologie générale, bases de thérapeutique générale. Les effets pharmacologiques(pharmacodynamie). Aspect quantitatif. II. RELATIONS EFFET QUANTAL-DOSE Basée sur un dénombrement, cette quantification est une procédure statistique. Elle se présente, au laboratoire et en clinique, sous deux modalités différentes dont il est important de comprendre la parenté. 1) Position du problème. Modélisation statistique Voici comment on procède expérimentalement :d'une population «homogène» d'animaux de laboratoire on tire au hasard des échantillons ou «lots» d'effectif n(par exemple des lots de 20 souris). On administre aux souris d'un même lot la même dose de la SM à tester (par exemple 100 mg de phénobarbital à chacune des 20 souris du lot n°1) et on augmente la dose d'un lot au suivant(par exemple 110 mg/kg aux souris du lot n°2, 120 au lot n°3 etc..). Au bout d'un temps défini dans le protocole d'expérience, on compte dans chaque lot i le nombre ri de souris qui manifestent chacune des 2 réponses quantales au barbiturique(respectivement celles qui se sont endormies, et celles qui sont mortes d'arrêt respiratoire), et on trace le graphe de la fréquence pi = ri/n des animaux répondeurs en fonction du logarithme de la dose reçue. La figure 2.2. montre le type de courbe couramment obtenu de cette façon, sur les deux effets quantaux du phénobarbital :le sommeil(effet hypnotique) et la mort toxique(effet létal). On vérifie d'abord la notion de bon sens qu' il faut des doses plus fortes pour tuer les souris que pour les endormir . On constate aussi que chacune des deux relations a une forme sigmoïde voisine de celle des effets graduels ; mais ici, le modèle mathématique par lequel on explique la relation expérimentale n'est pas un modèle physique comme précédemment, c'est un modèle statistique. On admet que la sigmoïde symétrique à laquelle se conforment généralement les points expérimentaux est une estimation de la loi normale de probabilité , intégrale de la bien connue fonction en cloche de Laplace-Gauss. En pharmacologie clinique, c'est cette façon de procéder qui est encore recommandée pour les essais(par la Food & Drug Administration) sous le nom de «groupes parallèles» :chaque individu reçoit une seule dose tirée au sort. Il est important de bien comprendre comment on interprète statistiquement la sigmoïde quantale par la variabilité de la réactivité des individus à une même action médicamenteuse. 2) Variabilité des réponses pharmacologiques (notion courante de REACTIVITE INDIVIDUELLE ) La 2 e partie de la Fig. 2.2. montre l'histogramme théorique illustrant l'hypothèse de modélisation : il décrit exactement une loi normale de probabilité. Chaque valeur pi représentée par la hauteur d'une colonne représente la proportion des animaux «répondeurs», ceux qui manifestent l'effet quand on leur applique la dose i. Cette représentation nous renseigne mal sur la distribution statistique de la réactivité au médicament dans la population d'animaux :pi ne mesure pas seulement la réactivité à la dose i, puisque la ième colonne contient un certain nombre d'animaux qui auraient réagi à la dose(i-1) immédiatement inférieure, contenue dans la dose i, nombre dont l'estimation la plus probable est donnée par la hauteur de la colonne(i-1). On voit que la «sigmoïde» quantale est en fait une courbe de fréquence cumulée des réponses aux doses croissant en progression géométrique.
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Figure 2.2.
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Log dose
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Module de Base 4 Pharmacologie générale, bases de thérapeutique générale. Les effets pharmacologiques(pharmacodynamie). Aspect quantitatif. Pour obtenir la distribution de la REACTIVITE , ou fréquence de réponse associée à chaque intervalle de dose , il faut soustraire de chaque pi la proportion pi-1 de réponse déjà obtenue à la dose immédiatement inférieure. Ces différences pi = pi - pi-1, marquées en foncé sur la figure, permettent de construire l'histogramme de la réactivité associée à chaque dose :3 e partie de la fig. 2.2. Cette opération s'apparente à une dérivation mathématique de la fonction sigmoïde par rapport au logarithme de la dose. Si l'on admet l'hypothèse de modélisation(que cette fonction est une loi normale de probabilité), alors l'histogramme des pi décrit une fonction «en cloche» de Gauss. L'expérience a montré que ce modèle s'ajuste couramment de façon satisfaisante aux résultats expérimentaux. Cela signifie que la réactivité pharmacologique a couramment une distribution normale en fonction du logarithme de la dose (qu'elle est « LOG -NORMALE »), comme la taille corporelle par exemple. a une distribution normale dans une population ethniquement «homogène» : il y a une densité plus grande d'individus réactifs à une dose modérée que d'individus déjà réactifs à des doses faibles(hyper-réactifs) ou seulement réactifs à des doses fortes(hyporéactifs), exactement comme la densité des individus de taille moyenne est plus grande que celle des personnes de petite ou de grande taille. Remarque pour les plus curieux :à la moyenne(confondue avec la médiane) de la distribution normale sur les logarithmes des doses, correspond encore la médiane (mais non plus la moyenne) de la distribution non normale sur les doses arithmétiques. 3) Formulation équivalente :procédure «à dose individuelle optimisée» ( dose escalation, TITRATION ) La pratique thérapeutique procède par «ascension conditionnelle de la dose» plutôt que par attribution au hasard d'une dose. La quantification pharmacologique peut être faite sur cette base :on ne dénombre pas les individus répondeurs à des doses imposées comme précédemment, mais on cherche, par un protocole d'ascension planifiée des doses, celle à laquelle chaque individu finit par réagir. On n'a donc jamais à considérer qu'un individu aurait réagi à une dose moindre que celle à laquelle on s'est arrêté, comme c'était le cas dans la procédure à dose imposée : la méthode à dose individuelle optimisée produit directement l'histogramme de la réactivité à chaque dose du protocole. Cette quantification n'est pas encore couramment recommandée en pharmacologie clinique, mais quelques exemples confirment la log-normalité de la distribution de la réactivité pharmacologique (anticoagulants oraux antivitamine K). La figure 2.3. illustre une application de cette procédure à l'étude de la sensibilité gustative à l'amertume d'une substance chimique. Grâce à un effectif suffisant pour construire un histogramme précis, cet exemple fait apparaître une nouvelle notion, à savoir la bimodalité de la distribution, au moins chez les Américains d'origine européenne et asiatique. A la variabilité aléatoire log-gaussienne se combine une différence logarithmique) systématique entre deux sous-populations. L’histogramme plurimodal traduit l'hétérogénéité de la population vis-à-vis du caractère étudié, qui est ici de nature pharmacodynamique(dans l'exemple cité, on a décrit quelques familles porteuses du trait d'hyporéactivité pharmacodynamique aux AVK), mais qui peut être de nature pharmacocinétique(exemple des polymorphismes génétiques métaboliseurs vus en 1.3.1.).
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Les effets pharmacologiques(pharmacodynamie). Aspect quantitatif.
Module de Base 4 Pharmacologie générale, bases de thérapeutique générale. % 20 10 Figure 2.3. Distribution des répondeurs à la stimulation gustative par la phényl-thio-urée(les concentrations successivement testées jusqu'à la réponse croissent en progression géométrique de raiso n 2
10
POPULATION AMÉRICAINE d'origine : chinoise africaine européenne
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EFFET UTILE
EFFET LÉTAL
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Figure 2.4.
coefficient thérapeutique
marge de sécurité standard
Module de Base 4 Pharmacologie générale, bases de thérapeutique générale. Les effets pharmacologiques(pharmacodynamie). Aspect quantitatif. 4) Quantification statistique de la toxicité des médicaments COEFFICIENT (ou INDICE , ou MARGE ) « THERAPEUTIQUE » La Fig. 2.4. donne le principe de la mesure au laboratoire des grandeurs suivantes, systématiquement pratiquée pour toute nouvelle SM : - dose efficace médiane DE50(de même la DE95 est efficace sur 95 %) ; - dose létale médiane DL50(de même DL10 p.ex. est létale pour 10 %) ; - coefficient thérapeutique le plus utilisé :DL50/DE50. Ces paramètres sont calculés par ajustement d'une fonction normale aux points expérimentaux correspondant respectivement à l'effet quantal thérapeutique et à l'effet quantal létal. Cette procédure est précise et reproductible mais n'est applicable qu'à de petits mammifères(rongeurs, lapin). Le coefficient(index, indice, marge) thérapeutique est d'autant plus grand que les doses toxiques sont «loin à droite» des doses efficaces. C'est donc une évaluation de la sécurité d'utilisation du médicament, à la condition que l'homme se comporte comme la souris, ce qui est assez courant pour la toxicité aiguë. Au moment de la première administration à l'homme d'un médicament nouveau (essais de phase 1), les protocoles définissent souvent la première dose testée par rapport à ces paramètres expérimentaux : par exemple du 1/100 au 1/25 au de la DL5 chez l'espèce animale trouvée la plus sensible. Remarque que, en vertu de l'équivalence des procédures signalée au paragraphe précédent, on pourrait en principe définir des paramètres analogues chez l'homme en utilisant les données statistiques abondantes sur les doses efficaces et toxiques qu'engendrent les études de médicaments après mise sur le marché (phase 4), mais alors ces informations ne seraient plus de grande utilité. 100 95
log dose
