Module de Base Pharmacologie générale bases de thérapeutique générale Les effets médicamenteux indésirables
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Module de Base 4 Pharmacologie générale, bases de thérapeutique générale. Les effets médicamenteux indésirables. Effets médicamenteux indésirables, anomalies qualitative et variations quantitatives. 1 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes Mars 2005 Pr. J.P. BLAYAC - Dr. HILLAIRE-BUYS. EFFETS MÉDICAMENTEUX INDÉSIRABLES, ANOMALIES QUALITATIVES ET VARIATIONS QUANTITATIVES Objectifs Plan de cours I. DÉFAUT DE SÉLECTIVITÉ DES EFFETS ..........................................................................2 II. ACCIDENTS MÉDICAMENTEUX : .....................................................................................3 1) Allergie médicamenteuse (« SENSIBILISATION ») : ....................................................................... 3 2) Anomalies génétiques :............................................................................................................... 4 3) Grossesse et périnatalité(Annu. Rev. Phcol. 91 ;31 :5 ??, Farrar & Blumer)......................... 4 III. VARIATIONS ET ANOMALIES QUANTITATIVES : ..........................................................5 1) Définitions..................................................................................................................................... 5 2) Facteurs physiologiques de variation ....................................................................................... 6 3) Facteurs pathologiques............................................................................................................... 8 4) Variations quantitatives génétiques .......................................................................................... 8 5) Variations acquises ..................................................................................................................... 9 6) Les interactions médicamenteuse indésirables (IAM) ............................................................ 10
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- exposé
Module de Base 4 Pharmacologie générale, bases de thérapeutique générale. Les effets médicamenteux indésirables. Effets médicamenteux indésirables, anomalies qualitative et variations quantitatives. 1 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes Mars 2005 Pr. J.P. BLAYAC - Dr. HILLAIRE-BUYS. EFFETS MÉDICAMENTEUX INDÉSIRABLES, ANOMALIES QUALITATIVES ET VARIATIONS QUANTITATIVES Objectifs Plan de cours I. DÉFAUT DE SÉLECTIVITÉ DES EFFETS ..........................................................................2 II. ACCIDENTS MÉDICAMENTEUX : .....................................................................................3 1) Allergie médicamenteuse (« SENSIBILISATION ») : ....................................................................... 3 2) Anomalies génétiques :............................................................................................................... 4 3) Grossesse et périnatalité(Annu. Rev. Phcol. 91 ;31 :5 ??, Farrar & Blumer)......................... 4 III. VARIATIONS ET ANOMALIES QUANTITATIVES : ..........................................................5 1) Définitions..................................................................................................................................... 5 2) Facteurs physiologiques de variation ....................................................................................... 6 3) Facteurs pathologiques............................................................................................................... 8 4) Variations quantitatives génétiques .......................................................................................... 8 5) Variations acquises ..................................................................................................................... 9 6) Les interactions médicamenteuse indésirables (IAM) ............................................................ 10
- toxicité pour l'oreille interne des antibiotiques aminosides
- risque réel
- anomalies qualitative
- épileptique phénytoïne
- anti-épileptiques
- sélectivité d'organe
- action tératogène
- anémies hémolytiques de la pénicilline et de la méthyldopa
- période
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EFFETS MÉDICAMENTEUX INDÉSIRABLES, ANOMALIES QUALITATIVES ET VARIATIONS QUANTITATIVES Objectifs
Plan de cours I. DÉFAUT DE SÉLECTIVITÉ DES EFFETS ..........................................................................2 II. ACCIDENTS MÉDICAMENTEUX : .....................................................................................3 1) Allergie médicamenteuse (« SENSIBILISATION ») : ....................................................................... 3 2) Anomalies génétiques :............................................................................................................... 4 3) Grossesse et périnatalité(Annu. Rev. Phcol. 91 ;31 :5 ??, Farrar & Blumer)......................... 4 III. VARIATIONS ET ANOMALIES QUANTITATIVES : ..........................................................5 1) Définitions..................................................................................................................................... 5 2) Facteurs physiologiques de variation ....................................................................................... 6 3) Facteurs pathologiques............................................................................................................... 8 4) Variations quantitatives génétiques .......................................................................................... 8 5) Variations acquises ..................................................................................................................... 9 6) Les interactions médicamenteuse indésirables ( IAM ) ............................................................ 10
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Module de Base 4 Pharmacologie générale, bases de thérapeutique générale. Les effets médicamenteux indésirables. Effets médicamenteux indésirables, anomalies qualitative et variations quantitatives. I. DÉFAUT DE SÉLECTIVITÉ DES EFFETS Aucun médicament n'exerce que des effets utiles seulement, parce que la sélectivité des actions utiles n'est jamais parfaite, et parce que même les actions utiles peuvent produire des effets indésirables aux doses usuelles, et des effets toxiques en surdosage «relatif»(lié à une réactivité anormalement grande du patient). Il est donc utile et communément admis de distinguer les effets indésirables des médicaments ( EIM ) en 2 classes : Classe A - Certains effets indésirables sont liés au mécanisme d'action principal du médicament, et la connaissance du mécanisme aidera le prescripteur à les mémoriser et à les prévoir. L' EIM est souvent attribuable à un défaut de «sélectivité d'organe» du récepteur, que la recherche s'efforce de surmonter par l'identification de sous-types du récepteur, et de ligands plus spécifiques. Par exemple, c'est par la même action de blocage des synapses dopaminergiques que les neuroleptiques exercent leur effet thérapeutique contre les symptômes psychotiques, mais aussi des troubles neurologiques extrapyramidaux et des troubles hormonaux de type aménorrhée-galactorrhée. C'est par le même mécanisme d'inhibition des mitoses que les cytostatiques utilisés dans le traitement des cancers provoquent régulièrement alopécie, lésions des muqueuses digestive et respiratoire, cytopénies sanguines, azoospermies. Il arrive même qu'une famille pharmacologique utilisée pour une action principale caractéristique agisse régulièrement sur d'autres types de récepteurs Exemple :l'action bloquante muscarinique(atropinique) des antihistaminiques, ou des antidépresseurs classiques imipraminiques(aussi dits « tricycliques »), dont l'action principale est le blocage des sites de recapture de la noradrénaline et de la sérotonine; l'effet hypokaliémiant(perte potassique) des diurétiques thiazidiques, dont l'effet recherché est la perte hydro-sodique. Classe B -Dans de nombreux cas cependant, on ne connaît pas de lien entre un effet indésirable fréquemment observé et les mécanismes de l'action principale. Exemple :la toxicité pour l'oreille interne des antibiotiques aminosides, les gingivites hypertrophiques de l'anti-épileptique phénytoïne. Dans les deux cas, le patient devra être informé par son médecin de l'éventualité des effets indésirables, au moins les plus graves. Les EIM sont mentionnés dans la notice d'utilisation contenue dans chaque emballage ; il faut convaincre le patient de s'y référer et de prendre conseil de son prescripteur ou de son pharmacien(co-responsables de son information) s'ils se manifestent.
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Module de Base 4 Pharmacologie générale, bases de thérapeutique générale. Les effets médicamenteux indésirables. Effets médicamenteux indésirables, anomalies qualitative et variations quantitatives. II. ACCIDENTS MÉDICAMENTEUX : Certaines catégories d'effets indésirables s'observent chez certains sujets(sur certains « terrains ») repérables. Le vieux terme d'idiosyncrasie(« disposition particulière ») couvre actuellement les allergies médicamenteuses et de rares anomalies génétiques. Des accidents, rares aussi mais redoutés, sont les atteintes de l'embryon, du fœtus ou du nourrisson d'une mère traitée. 1) Allergie médicamenteuse (« SENSIBILISATION ») : Les médicaments peuvent induire des troubles immunoallergiques :presque toutes les monographies officielles(R.C.P.) mentionnent en tête des contre-indications l'hypersensibilité du patient(connue seulement si elle s'est déjà manifestée !) à la substance présentée. Or il s'agit de molécules la plupart du temps trop petites pour être directement antigéniques, et chimiquement stables. On admet donc qu'elles acquièrent l'antigénicité par couplage covalent de métabolites chimiquement réactifs(agissant comme haptènes) avec des macromolécules endogènes. On attribue par exemple les sensibilisations aux pénicillines à la formation d'au moins deux bio-dérivés capables d'alcoyler des protéines, dont le plus fréquemment impliqué(« déterminant allergénique principal ») résulte de l'ouverture du cycle bêtalactame, commun à tout le groupe des antibiotiques bêtalactamines(bon exemple de sensibilisation à un groupe chimique). Les réactions allergiques médicamenteuses se distribuent dans les quatre catégories de la classification de Coombs et Gell(l'allergie à la pénicilline citée ci-dessus pouvant d'ailleurs prendre les quatre formes). a) Réactions à IgE d'hypersensibilité immédiate (sur terrain atopique) : rhinite et asthme, urticaire, œdème de Quincke, choc anaphylactique . b) Réactions cytolytiques(auto-immunes, affectant notamment foie, peau et sang ). Exemple les anémies hémolytiques de la pénicilline et de la méthyldopa(Aldomet*), autres cytopénies sanguines(purpura thrombocytopénique de la quinidine, agranulocytoses de la noramidopyrine), hépatites cytolytiques(certains anti-inflammatoires), épidermolyses de type Lyell (phénylbutazone). c) Réactions à complexes immuns IgG, d'expression systémique(maladie du sérum) ou locale(vasculites, glomérulonéphrites, érythème polymorphe de Stevens-Johnson, typique par exemple du motif sulfamide). d) Réactions d'hypersensibilité retardée, notamment les eczémas de contact (exemple :pénicilline).
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Module de Base 4 Pharmacologie générale, bases de thérapeutique générale. Les effets médicamenteux indésirables. Effets médicamenteux indésirables, anomalies qualitative et variations quantitatives. 2) Anomalies génétiques : Les sujets présentant un déficit génétique en G6PD (glucose-6 phosphate déshydrogénase érythrocytaire :) sont exposés à une anémie hémolytique quand ils reçoivent des antipaludiques de synthèse et quelques autres médicaments. Cette anomalie est apparentée au fabisme qui se manifeste lors de l'ingestion de fèves. Sa forme la plus grave se rencontre dans les populations du pourtour de la Méditerranée, et paraît accompagner la sélection d'une résistance naturelle au paludisme. Des hyperthermies malignes s'observent avec plusieurs médicaments d'anesthésiologie et sont liées à une forme de myopathie familiale. Des accidents neurologiques graves(par démyélinisation) peuvent être déclenchés notamment par les barbituriques et des anti-épileptiques qui leur sont chimiquement apparentés, chez les sujets atteints de certaines formes de porphyrie hépatique (trouble du métabolisme des hémoporphyrines et des cytochromes). 3) Grossesse et périnatalité(Annu. Rev. Phcol. 91 ;31 :5 ??, Farrar & Blumer). L'action tératogène d'un médicament(ou d'un bio-dérivé) est à redouter en début de gestation, à une période où la grossesse peut être encore ignorée. Par la suite, reste le risque d'intoxication pour le fœtus, pouvant persister chez le nouveau-né après l'accouchement. a) Avant la nidation, dans la période de segmentation de l'œuf, une action embryotoxique entraîne régulièrement l'avortement(et passera donc généralement inaperçue). b) C'est pendant l'organogénèse qu'une action tératogène peut provoquer des malformations de l'enfant à naître. La période de risque de malformation organique s'étend classiquement entre les 15 e et 60 e jours(2 et 8 semaines) de gestation, c’est à dire entre 1 mois et 2 mois ½ d'amé o hée. n rr Rappel de quelques périodes critiques de l'organogénèse : - système nerveux du 15 e au 25 e jour de gestation - organes des sens du 24 e au 40 e - cœur du 20 e au 40 e - membres du 24 e au 36 e Le risque réel peut cependant déborder de cette période : b1) en amont :un médicament de demi-vie longue, tératogène par lui-même ou par un métabolite, même s'il a été pris bien avant, peut être encore présent au moment de l'organogénèse. b2) en aval :outre les malformations visibles, on redoute actuellement au-delà de ces délais classiques des formes plus subtiles de neuro- ou psycho-tératogénèse(alcool, psychotropes). c) La toxicité fœtale peut se manifester par des anomalies fonctionnelles durables.
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Module de Base 4 Pharmacologie générale, bases de thérapeutique générale. Les effets médicamenteux indésirables. Effets médicamenteux indésirables, anomalies qualitative et variations quantitatives. Exemples :troubles de la différentiation sexuelle par certains progestatifs de synthèse, fermeture prématurée du canal artériel et hypertension pulmonaire par les anti-inflammatoires non stéroïdiens(famille de l'aspirine; les AINS sont contre-indiqués à partir du 6 e mois de grossesse, sauf quelques indications sous surveillance spécialisée),synthèse de la fœto-toxicité des AINS en fin de grossesse :La Revue Prescrire 9; 11(109):363-6, mentionnant notamment la notice obligatoire de la FDA, les indications spécialisées des AINS en fin de grossesse, l'historique depuis le premier cas d'I.card. avec fermeture du canal artériel après aspirine en 1969, une réf aux fct des PG ds pér périnatale. Dans le même ordre d'idées, penser à la possible intoxication du nouveau-né de mère toxicomane, soit aiguë nécessitant une réanimation, soit plus souvent addiction chronique qui se manifestera par un syndrome de sevrage après la naissance. d) L'intoxication du nourrisson par certains médicaments pris par la mère qui «passent dans le lait» en quantité importante doit être évitée :on en connaît une vingtaine pour lesquels l'effet nocif est établi(lithium, antithyroïdiens, tétracyclines et chloramphénicol contre-indiqués, anticoagulants oraux déconseillés) ou pour lesquels on a des craintes(contraceptifs oraux contre-indiqués, psychotropes déconseillés). III. VARIATIONS ET ANOMALIES QUANTITATIVES : 1) Définitions Il ne s'agit plus ici des variations interindividuelles aléatoires(statistiques) vues au chapitre précédent, mais de variations systématiques en plus ou en moins de la réactivité, soit au cours du temps chez un individu, soit de façon permanente dans un sous-groupe d'individus que l'on peut dans certains cas identifier sur d'autres critères. On doit appeler tolérance une réactivité anormalement faible; le mot d'« accoutumance » ne doit plus être utilisé(même pour désigner le besoin qui accompagne la toxicomanie :on dit alors « addiction »). En chimiothérapie, s'ajoute la notion de résistance(des bactéries ou virus aux agents anti-infectieux et des cellules malignes aux anticancéreux). La tolérance peut être primitive(génétique) ou acquise(notamment par induction enzymatique). Son mécanisme peut être : - soit pharmacocinétique par majoration de l'élimination(type barbiturique) ; - soit pharmacodynamique par une diminution du nombre de récepteurs, notamment quand ils sont soumis à une stimulation prolongée :down régulation(type morphine). La tachyphyllaxie est une forme de tolérance d'installation particulièrement rapide au cours d'un petit nombre d'administrations rapprochées(exemple éphédrine par épuisement du neuromédiateur, nicotine par blocage succédant à la stimulation des synapses cholinergiques nicotiniques, voir cours SNV).
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Module de Base 4 Pharmacologie générale, bases de thérapeutique générale. Les effets médicamenteux indésirables. Effets médicamenteux indésirables, anomalies qualitative et variations quantitatives. La situation opposée doit être nommée hyper-réactivité, et non pas hypersensibilité qui est devenu synonyme de sensibilisation allergique. Le mécanisme en est le plus souvent pharmacocinétique, par diminution de l'élimination liée au vieillissement, à une insuffisance hépatique ou rénale etc. Il peut être aussi pharmacodynamique, par la up-regulation de récepteurs soumis à un blocage prolongé : c'est ce phénomène qui rend dangereux l'arrêt brutal des bêta bloquants. 2) Facteurs physiologiques de variation a) Poids ou surface corporelle En expérimentation animale il est courant d'administrer des doses proportionnelles au poids corporel, qui s'expriment par exemple en milligrammes par kilogramme(mg/kg). Cet ajustement repose sur l'hypothèse que les espaces de diffusion de la SM ont un volume proportionnel au volume corporel et donc à la masse :il est destiné à réaliser dans ces espaces une même concentration de SM quelle que soit la dimension de l'animal. L'ajustement de la dose au poids corporel est couramment employé en pédiatrie. Chez l'adulte, les variations de poids ne sont généralement pas jugées critiques, et l'on applique des posologies types. Cependant, il y a quelques exceptions à connaître. Par exemple pour les antibiotiques aminosides, dont on craint l'oto- et la néphrotoxicité, il est recommandé d'ajuster la posologie au poids idéal, ou à la masse maigre. En effet, ces substances peu lipophiles ne diffusent pas dans les lipides et une posologie ajustée au poids brut donnerait des taux plasmatiques excessifs chez les obèses. Au contraire, avec des médicaments très lipophiles comme les anesthésiques, on constate souvent qu'il faut donner des doses par kg plus fortes chez l'obèse. L'ajustement des posologies à la surface corporelle(mg/m 2 ), plus difficile en pratique générale, est préconisé dans quelques cas :c'est une pratique courante en cancérologie. L'idée directrice est ici que la clairance d'élimination du médicament est mieux corrélée à la surface qu'au poids, comme l'est l'activité métabolique en général. En particulier, l'expression des doses rapportées à la surface rend plus aisément extrapolables à l'homme les mesures toxicologiques précliniques sur petits animaux, notamment la DL50. b) Âge Chez l'enfant(moins de 15 ans) se pose le problème de dimension corporelle déjà abordé. Des « formules » ont été proposées pour déduire la posologie infantile de la posologie adulte en fonction du poids ou de l'âge au moyen d'une simple règle de 3, par exemple : dose enfant (mg) dose adulte (mg) x poids (kg) / 70 ; = dose enfant (mg) = dose adulte (mg) x âge (ans) / (âge + 12). Cependant, l'enfant « n'est pas un adulte de petite taille » : il vaut mieux se référer aux posologies pédiatriques éprouvées. Savoir aussi que certains médicaments sont contre-indiqués(ne doivent pas être prescrits) chez l'enfant ou chez le nourrisson(moins de 30 mois ou 2 ans ½).
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Module de Base 4 Pharmacologie générale, bases de thérapeutique générale. Les effets médicamenteux indésirables. Effets médicamenteux indésirables, anomalies qualitative et variations quantitatives. L’enfant diffère de l’adulte essentiellement par la vitesse des bio-transformations : sont donc surtout concernés les médicaments à élimination métabolique(hépatique) en traitement prolongé. Le nouveau-né a des systèmes enzymatiques immatures et élimine lentement ; ensuite au contraire et jusqu’à la puberté, l’élimination métabolique par kilo de poids corporel est souvent plus active que chez l’adulte et il faut des posologies plus fortes(en mg/kg) :c’est le cas classique des traitements anti-épileptiques où les posologies pédiatriques peuvent atteindre le double de celles de l’adulte. Comme il arrive que ces traitements « enjambent » la puberté, les posologies subissent un réajustement assez rapide vers 10 ans. Chez les personnes âgées, souvent polymédiquées, la prescription doit être parcimonieuse et les posologies prudentes :le sujet âgé est souvent hyper-réactif pour des raisons : Pharmacocinétiques :amoindrissement de l'élimination rénale surtout, traduisant l'insuffisance -rénale physiologique; - Pharmacodynamiques :les dépresseurs du SN central(hypnotiques, tranquillisants, morphiniques) peuvent provoquer confusion mentale ou apnée; beaucoup de médicaments, notamment psychotropes, peuvent provoquer une hypotension orthostatique et des chutes, sources de fractures graves. c) Chronopharmacologie En plus des deux composantes classiques de la posologie :dose et fréquence d'administration, il est souhaitable dans certains cas de prendre en considération le moment de la journée (éventuellement la date dans l'année !) où les médicaments sont administrés. Les paramètres pharmacocinétiques, la réactivité pharmacodynamique, l'intensité de certains effets indésirables sont parfois soumis à des rythmes biologiques dont on s'efforce actuellement d'évaluer l'importance pratique. Il existe des précautions de prescription évidentes et traditionnelles, liées aux horaires des repas ou à l'alternance veille-sommeil. Par exemple on prescrit ou un médicament stimulant la vigilance le matin, un médicament très sédatif plutôt le soir, on rythme sur les repas les injections d'insuline des diabétiques. Mais il y a des cas moins évidents où une meilleure connaissance de la chronobiologie améliore les résultats de la prescription. L'exemple certainement le plus significatif actuellement concerne l'administration en cures prolongées des anti-inflammatoires cortisoniques(analogues du cortisol) :au lieu d'étaler les prises dans la journée ou d'utiliser des médicaments à durée de vie longue, il vaut mieux prescrire le matin(et même un jour sur deux) un médicament de cinétique plus rapide. Cette pratique vise à synchroniser l'apport médicamenteux avec le rythme circadien naturel d'activité de l'axe hypophysosurrénal. Cela ne nuit généralement pas à l'efficacité du traitement, et en revanche diminue significativement l'involution fonctionnelle de la glande corticosurrénale par rétroaction négative sur l'hypophyse, qui en est l'inconvénient majeur.
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Module de Base 4 Pharmacologie générale, bases de thérapeutique générale. Les effets médicamenteux indésirables. Effets médicamenteux indésirables, anomalies qualitative et variations quantitatives. 3) Facteurs pathologiques (Pathologies hépatique et rénale) La défaillance des mécanismes d'élimination(foie et rein) a pour résultat d'augmenter le temps de séjour de chaque dose dans l'organisme et par conséquent d'entraîner une accumulation exagérée en traitement prolongé, observable sur la durée de 5 demi-vies. Si le médicament subit en plus un intense effet de premier passage, la défaillance hépatique peut entraîner une majoration de l'effet dès la première dose :c'est probablement pour cette raison que la morphine, qui a une mauvaise bio-disponibilité orale, devient utilisable par cette voie chez les patients en phase terminale. Selon le médicament, la défaillance de l'une ou de l'autre des deux voies d'élimination doit être prise plus spécialement en considération, et le prescripteur a souvent le choix dans une même classe thérapeutique. Par exemple les antibiotiques bêtalactamines et aminosides, le cardiotonique digoxine, le β 1-bloquant metoprolol(Lopressor*) ont une élimination surtout rénale, alors que les autres antibiotiques, le cardiotonique digitoxine, le ß1-bloquant aténolol(Ténormine*) ont une élimination hépatique. Le plus souvent, il convient d'adapter la posologie. Dans l'insuffisance rénale, la clairance de la créatinine est l'index le plus précis, mais les monographies officielles fournissent des règles posologiques en fonction de la créatininémie. On ne sait pas quantifier aussi bien l'insuffisance hépatique, qui accompagne notamment la cirrhose. L'insuffisance cardiaque(notamment le cœur pulmonaire) est connue pour s'accompagner d'insuffisance hépatique et rénale avec ses conséquences sur l'élimination. 4) Variations quantitatives génétiques a) de mécanisme pharmacodynamique Rares au point d'être de simples curiosités. On connaît quelques familles présentant une tolérance importante aux effets des anticoagulants(anti-vit. K) coumariniques et nécessitant jusqu'à 20 fois la dose usuelle pour obtenir la même réduction du taux de prothrombine. On connaît aussi une forme familiale de rachitisme résistant à la vit. D. b) De mécanisme pharmacocinétique L'hydrolyse et l'acétylation sont longtemps restées les deux réactions d'élimination métaboliques connues pour être sujettes à variation génétique. Exemple1 :La succinylcholine est un curarisant(bloquant de la plaque motrice, voir cours neurotransmission) largement utilisé parce que sa rapide hydrolyse le rend très maniable(son effet s'estompe rapidement à l'arrêt de la perfusion). On a identifié 2 catégories distinctes et opposées de variants génétiques : - des sujets tolérants qui hydrolysent plus vite et nécessitent des doses plus élevées; - des sujets hyperréactifs qui ont un déficit en estérases plasmatiques et qui manifestent aux doses usuelles des effets exagérés en intensité et durée(apnée prolongée).
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Module de Base 4 Pharmacologie générale, bases de thérapeutique générale. Les effets médicamenteux indésirables. Effets médicamenteux indésirables, anomalies qualitative et variations quantitatives. Exemple 2 :Vis-à-vis de l'acétylation du médicament antituberculeux isoniazide(Rimifon*) et d'autres médicaments subissant l'acétylation, la population européenne est à peu près également répartie en : - acétyleurs lents(t1/2 = 3 ± 1 h) et - acétyleurs rapides(t1/2 = 1 ± 0,2 h). auxquels il convient de donner des posologies différentes en traitement prolongé. On peut identifier à quel sous-groupe appartient un patient par une mesure préalable de ses paramètres pharmacocinétiques(« phénotypage des acétyleurs »). Les oxygénases à cytochrome P450, longtemps considérées comme plus remarquables par leur aptitude à l'induction enzymatique, ont été reconnues également sujettes à variations génétiques :on a identifié un déficit congénital de l'hydroxylation de certains substrats-types(débrisoquine, spartéine) dans environ 10 % de la populations européenne. Ce phénotype hydroxyleur faible pourrait constituer un terrain à risque, notamment dans les traitements prolongés par les psychotropes. 5) Variations acquises a) T OLERANCE PHARMACOCINETIQUE par induction enzymatique Très fréquente, elle s'explique par l'induction des enzymes de bio-transformation(essentiellement oxydation et glucuroconjugaison), qui accélère l'élimination et raccourcit le temps de séjour de chaque dose, ce qui oblige à majorer les doses pour obtenir les taux plasmatiques efficaces au cours des premières semaines de traitement chronique(exemple :« auto-induction » de l'antiépileptique carbamazépine = Tégrétol*). Du fait de la faible spécificité enzymatique de ces réactions, cette forme de tolérance est croisée entre médicaments différents qui subissent l'action du même système(ce qui est source d'interactions pharmacocinétiques antagonistes) et même avec des inducteurs non médicamenteux(goudrons de tabac chez les fumeurs). b) T OLERANCE PHARMACODYNAMIQUE acquise Le type en est la tolérance aux opiacés(famille de la morphine). Elle est perceptible au bout de quelques jours d'administration répétée(dans la pratique des toxicomanes) et se manifeste pour chaque dose, ce qui entraîne une escalade des doses dans le but de maintenir l'intensité des effets. Elle est croisée entre agonistes morphiniques et régresse(en quelques jours également) lors du sevrage. Il s'agit d'une diminution de la réactivité en réaction à l'administration réitérée d'un agoniste, mais malgré d'intenses recherches le mécanisme cellulaire n'en est pas élucidé. Un autre exemple notable est la tolérance aux bêta2-mimétiques(agonistes bêta2-adrénergiques) prescrits en inhalation dans le traitement de l'asthme, qui entraîne l'«épuisement» de l'effet thérapeutique. Dans ce cas, le mécanisme plausible est une diminution des récepteurs en réaction à la stimulation répétée, connue sous le nom de DOWN REGULATION ; l'association de cortisoniques serait capable de corriger cet effet et de restaurer la réactivité aux bêta2 mimétiques. c) H YPER -REACTIVITE acquise
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Module de Base 4 Pharmacologie générale, bases de thérapeutique générale. Les effets médicamenteux indésirables. Effets médicamenteux indésirables, anomalies qualitative et variations quantitatives. Inversement de la tolérance induite par agoniste, l'administration prolongée d'un agent bloquant peut entraîner par réaction l'augmentation de la réactivité aux agonistes, y compris endogènes, éventuellement par augmentation du nombre des récepteurs fonctionnels( UP -REGULATION ). L' exemple à connaître est l' hyper-réactivité adrénergique induite par un traitement bêtabloquant, qui se manifeste lors de l'arrêt brutal du traitement(contre-indiqué) par des réactions dangereuses : accès hypertensif, troubles du rythme cardiaque, infarctus. d) R ESISTANCE aux chimiothérapies antibactérienne et anticancéreuse Dans les populations de cellules bactériennes ou tumorales, les chimiothérapies provoquent la sélection de souches mutantes munies d'équipements qui les rendent résistantes. Les mécanismes identifiés sont soit la sous-expression d'un transporteur (entrant) ou d'une enzyme activatrice du médicament(qui est souvent un analogue « frauduleux » de substrat naturel) ; soit la sur-expression d'une enzyme d'inactivation ou d'une protéine d'extrusion active du cytotoxique(facteur de multidrug resistance, MDR ). Les bactéries sont capables, outre la sélection, de la transmission plasmidique du caractère de résistance aux souches non mutantes. La parade courante est la « polychimiothérapie » au moyen de médicaments ayant des mécanismes d'action différents : chacun exercera son effet cytotoxique sur les souches devenues résistantes à un autre médicament de l'association. Les polythérapies recherchent en outre les synergies d'efficacité. Exemples :polythérapie de la tuberculose, trithérapie du sida, protocoles anticancéreux comme le CHOP(4 médicaments de mécanismes différents :un alkylant, un intercalant, un poison du fuseau et un cortisonique). 6) Les interactions médicamenteuse indésirables ( IAM ) a) Dans le langage médical courant, on appelle interaction médicamenteuse le résultat indésirable de l'association(administration simultanée) de deux médicaments. C'est une notion à peu près exclusivement quantitative :majoration de la toxicité ou diminution de l'efficacité d'un médicament par un autre. Les associer aboutit a priori à une prescription dangereuse dans le premier cas, illogique parce que moins efficace dans le second. Le risque d'interaction doit être examiné dès que l'on associe deux médicaments, et il augmente de façon régulière avec le nombre de médicaments associés. Les IAM cliniquement significatives sont répertoriées dans un fascicule annexe du dictionnaire Vidal et dans le Guide National de Prescription. Elles sont graduées en 4 niveaux de gravité décroissante : Association contre-indiquée( CI ) ; Association déconseillée( Ass Dec , contre-indication « relative ») ; Précaution d’emploi( PE ) assortie de recommandations ; À prendre en compte( PeC ), simple mise en garde pour le prescripteur. Il est commode de distinguer les interactions en 3 catégories de mécanismes : - chimique, avant la résorption(pharmacocinétique pré-systémique) :incompatibilité ;
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Module de Base 4 Pharmacologie générale, bases de thérapeutique générale. Les effets médicamenteux indésirables. Effets médicamenteux indésirables, anomalies qualitative et variations quantitatives. - pharmacocinétique[proprement dit, c’est à dire systémique]; - pharmacodynamique. Les IAM pharmacodynamiques se manifestent aussi bien en cure brève qu'en traitement prolongé. Les IAM pharmacocinétiques, plutôt en traitement prolongé parce qu'elles affectent surtout les mécanismes d'élimination et donc les taux plasmatiques d'équilibre stationnaire(mais l'inhibition concomitante du premier passage hépatique, s'il est intense, pourra majorer fortement l'effet d'une dose isolée :exemple des alcaloïdes vasoconstricteurs de l'ergot de seigle). b) Incompatibilité chimique Les exemples sont nombreux d'incompatibilités de formes injectables. Au minimum, elles entraînent une perte d'efficacité d'un des médicaments :par exemple la pénicilline G perd rapidement son activité au pH acide du sérum glucosé(non tamponné) ; le matériel plastique d'injection ou de perfusion peut fixer certains médicaments très lipophiles. Les incompatibilités entre médicaments pour la voie orale par formation de complexes non résorbables peuvent entraîner de ce fait une mauvaise bio-disponibilité(voir paragraphe suivant). Au pire, les incompatibilités sont dangereuses. Le risque le plus commun est la formation d'un précipité dans une préparation pour la voie intraveineuse :on ne doit jamais mélanger le contenu de deux ampoules, ni incorporer quoi que ce soit à une perfusion, si l'on n'est pas certain de pouvoir le faire sans risque(en fait, on ne peut le faire que si cette pratique fait partie d'un protocole validé). c) Interactions indésirables pharmacocinétiques Il y a risque de Toxicité par surdosage en cas de : Bio-disponibilité augmentée (1) Bio-transformation Hépatique diminuée (2) Excrétion rénale diminuée (3) Fixation protéique diminuée (4) Les exemples donnés ci-dessous ont été choisis comme les plus représentatifs des mécanismes numérotés de 1 à 7, et méritent d'être mémorisés au moins de façon passive(savoir les retrouver quand le médicament responsable est évoqué : la plupart sont des associations contre-indiquées ou déconseillées).
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Inefficacité par sous-dosage diminuée (5) augmentée (6) augmentée (7)
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