MINISTÈRE DE LA JEUNESSE DE L'ÉDUCATION NATIONALE ET DE LA RECHERCHE
28
pages
Français
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2003
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Niveau: Supérieur
MINISTÈRE DE LA JEUNESSE, DE L'ÉDUCATION NATIONALE ET DE LA RECHERCHE ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Sciences de la vie et de la terre MÉMOIRE Présenté par Christine COUTANSON Pour l'obtention du diplôme de l'Ecole Pratique des Hautes Etudes A LA RECHERCHE DES FACTEURS GÉNÉTIQUES À L'ORIGINE DE CANCER DU SEIN DANS LES FAMILLES À CAS MULTIPLES : GRANDS RÉARRANGEMENTS DES GÈNES BRCA1/2 ET MUTATIONS DES GÈNES CANDIDATS CHEK2 ET ACACA Soutenu le 19 novembre 2003 devant le jury suivant : Dr PALDI Andras - Président Pr EXBRAYAT Jean-Marie - Rapporteur Dr MAZOYER Sylvie - Examinatrice Dr SINILNIKOVA Olga - Examinatrice Laboratoire EPHE d'Etude de la Reproduction Directeur: Pr.J.M.EXBRAYAT et du Développement des Vertébrés Université Catholique de Lyon 25 rue du Plat, 69002 Lyon Unité d'Epidémiologie génétique Directeur : Dr.D.GOLDGAR Centre International de Recherche Sous la direction de : Dr.O.SINILNIKOVA sur le Cancer 150 cours Albert Thomas, 69008 Lyon EPHE Banque de Monographies SVT 1
Voir
- mémoire
MINISTÈRE DE LA JEUNESSE, DE L'ÉDUCATION NATIONALE ET DE LA RECHERCHE ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Sciences de la vie et de la terre MÉMOIRE Présenté par Christine COUTANSON Pour l'obtention du diplôme de l'Ecole Pratique des Hautes Etudes A LA RECHERCHE DES FACTEURS GÉNÉTIQUES À L'ORIGINE DE CANCER DU SEIN DANS LES FAMILLES À CAS MULTIPLES : GRANDS RÉARRANGEMENTS DES GÈNES BRCA1/2 ET MUTATIONS DES GÈNES CANDIDATS CHEK2 ET ACACA Soutenu le 19 novembre 2003 devant le jury suivant : Dr PALDI Andras - Président Pr EXBRAYAT Jean-Marie - Rapporteur Dr MAZOYER Sylvie - Examinatrice Dr SINILNIKOVA Olga - Examinatrice Laboratoire EPHE d'Etude de la Reproduction Directeur: Pr.J.M.EXBRAYAT et du Développement des Vertébrés Université Catholique de Lyon 25 rue du Plat, 69002 Lyon Unité d'Epidémiologie génétique Directeur : Dr.D.GOLDGAR Centre International de Recherche Sous la direction de : Dr.O.SINILNIKOVA sur le Cancer 150 cours Albert Thomas, 69008 Lyon EPHE Banque de Monographies SVT 1
- série de familles négatives pour les mutations de brca1
- signet
- famille
- acide désoxyribonucléique complémentaire
- cancer
- brca2
- gène
- mutations des gènes candidats
- cycle cellulaire
ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Sciences de la vie et de la terre
MÉMOIRE Présenté par
MINISTÈRE DE LA JEUNESSE, DE L’ÉDUCATION NATIONALE ET DE LA RECHERCHE A LA RECHERCHE DES FACTEURS GÉNÉTIQUES À L’ORIGINE DE CANCER DU SEIN DANS LES FAMILLES À CAS MULTIPLES : GRANDS RÉARRANGEMENTS DES GÈNESBRCA1/2ET MUTATIONS DES GÈNES CANDIDATSCHEK2ETACACA
Christine COUTANSON Pour l’obtention du diplôme de l’Ecole Pratique des Hautes Etudes
Soutenu le 19 novembre 2003 devant le jury suivant :
Dr PALDI Andras - Président Pr EXBRAYAT Jean-Marie - Rapporteur Dr MAZOYER Sylvie - Examinatrice Dr SINILNIKOVA Olga - Examinatrice
Laboratoire EPHE d’Etude de la Reproduction Directeur: Pr.J.M.EXBRAYAT et du Développement des Vertébrés jmexbrayat@univ-catholyon.fr Université Catholique de Lyon 25 rue du Plat, 69002 Lyon Unité d’Epidémiologie génétique Directeur : Dr.D.GOLDGAR Centre International de Recherche Sous la direction de : Dr.O.SINILNIKOVA sur le Cancer sinilnikova@iarc.fr 150 cours Albert Thomas, 69008 Lyon
ChristineOUCSNATNO
RÉSUMÉ
ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES SCIENCES DE LA VIE ET DE LA TERRE A LA RECHERCHE DES FACTEURS GENETIQUES À L’ORIGINE DU CANCER DU SEIN DANS LES FAMILLES À CAS MULTIPLES : GRANDS REARRANGEMENTS DES GENESBRCA1/2ET MUTATIONS DES GENES CANDIDATSCHEK2ETACACA Le cancer du sein est le plus fréquent chez la femme dans les pays occidentaux. 5 à 10% des cancers du sein ont une composante familiale forte à transmission autosomale dominante. Grâce à des études de liaison génétique associées au clonage positionnel, deux gènes majeurs de prédisposition ont pu être identifiés :BRCA1etBRCA2. Notre laboratoire travaillant depuis de nombreuses années sur la prédisposition au cancer du sein, nous avons à disposition une collection de grandes familles avec une histoire étendue de cancer du sein. Mon projet s’est focalisé sur un sous groupe de cinquante quatre familles, où aucune mutation deBRCA1etBRCA2n’avait jusqu’à présent été identifiée. Dans ces familles, j’ai recherché les altérations de grande taille deBRCA1 etBRCA2 l’approche de l’analyse du transcrit de ces par deux gènes. J’ai ainsi identifié la délétion d’une séquence de 3835 pb contenant l’exon 13 deBRCA1, créant un décalage du cadre de lecture et un codon stop prématuré en position 1398. Aucun réarrangement deBRCA2 n’a été détecté. Cependant, j’ai pu identifier une mutation intronique sur BRCA2 à un épissage aberrant. La mutation IVS12+594T>G crée un site consensus de conduisant l’épissage dans la séquence intronique, qui fait que cette séquence est reconnue comme un exon et incluse dans le transcrit, engendrant un codon stop prématuré. A partir de notre série de familles négatives pour les mutations deBRCA1 etBRCA2, notre équipe contribue à la recherche d’autres gènes de prédisposition au cancer du sein. Je me suis attachée à l’étude de deux gènes candidats : le gèneCHEK2, impliqué dans la réparation de l’ADN, et le gèneACACA et récemment, codant pour une enzyme intervenant dans le mécanisme lipidique, décrite comme nouveau partenaire de BRCA1. J’ai étudié la prévalence d’un variant deCHEK2, 1100delC, reporté comme associé à une faible pénétrance de cancer du sein. Ce variant a été détecté dans une de nos familles. La co-ségrégation de ce variant avec le cancer du sein dans cette famille suggère son implication dans la survenue du cancer. L’analyse des variations de la séquence du gèneACACA, a révélé deux variants pouvant être à l’origine de la prédisposition au cancer du sein dans deux familles négatives pourBRCA1etBRCA2. Mots-clés :cancer du sein héréditaire,BRCA1,BRCA2, grands réarrangements,CHEK2, ACACA.
