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Niveau: Supérieur
MINISTERE DE LA JEUNESSE, DE L'EDUCATION NATIONALE ET DE LA RECHERCHE ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Sciences de la Vie et de la Terre MEMOIRE présenté par Melle CHAPAT Ludivine pour l'obtention du diplôme de l'Ecole Pratique des Hautes Etudes MÉCANISMES DE LA TOLÉRANCE ORALE : IMPLICATION DES CELLULES T CD4+CD25+ RÉGULATRICES soutenu le 27 Juin 2003 devant le jury suivant : Pr Jean-Marie Exbrayat - Président du jury Pr Geneviève CORDIER – Rapporteur Dr Dominique KAISERLIAN – Examinateur Dr Raphaëlle BOURDET-SICARD – Examinateur Laboratoire EPHE : Directeur d'étude : Pr G. CORDIER () Laboratoire “Interactions cellulaires, Rétrovirus et Cancer (Directeur Pr G. CORDIER) UMR 754 – INRA- ENVL - UCBL 50, Avenue Tony Garnier – 69366 Lyon cedex 07 Laboratoire de stage : Directeur de stage : Dr D. Kaiserlian () Unité INSERM 404 “Immunité et Vaccination” (Directeur Dr. T.F. Wild) 21 Avenue Tony Garnier – 69365 Lyon cedex 07 Résumé La tolérance orale est un mécanisme immunologique physiologique qui prévient la survenue de réactions inflammatoires locales ou systémiques qui peuvent êtres provoqués par la pénétration, à travers l'épithélium intestinal, d'antigènes alimentaires ou environnementaux.
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- mémoire
MINISTERE DE LA JEUNESSE, DE L'EDUCATION NATIONALE ET DE LA RECHERCHE ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Sciences de la Vie et de la Terre MEMOIRE présenté par Melle CHAPAT Ludivine pour l'obtention du diplôme de l'Ecole Pratique des Hautes Etudes MÉCANISMES DE LA TOLÉRANCE ORALE : IMPLICATION DES CELLULES T CD4+CD25+ RÉGULATRICES soutenu le 27 Juin 2003 devant le jury suivant : Pr Jean-Marie Exbrayat - Président du jury Pr Geneviève CORDIER – Rapporteur Dr Dominique KAISERLIAN – Examinateur Dr Raphaëlle BOURDET-SICARD – Examinateur Laboratoire EPHE : Directeur d'étude : Pr G. CORDIER () Laboratoire “Interactions cellulaires, Rétrovirus et Cancer (Directeur Pr G. CORDIER) UMR 754 – INRA- ENVL - UCBL 50, Avenue Tony Garnier – 69366 Lyon cedex 07 Laboratoire de stage : Directeur de stage : Dr D. Kaiserlian () Unité INSERM 404 “Immunité et Vaccination” (Directeur Dr. T.F. Wild) 21 Avenue Tony Garnier – 69365 Lyon cedex 07 Résumé La tolérance orale est un mécanisme immunologique physiologique qui prévient la survenue de réactions inflammatoires locales ou systémiques qui peuvent êtres provoqués par la pénétration, à travers l'épithélium intestinal, d'antigènes alimentaires ou environnementaux.
- dnfb
- agent pathogène
- hypersensibilité retardée de contact
- phase terminale de la dégradation de peptides en acides aminés
- tolérance orale
- haptène
- épithélium intestinal
- cellule dendritique
MINISTERE DE LA JEUNESSE, DE L'EDUCATION NATIONALE ET DE LA RECHERCHE
ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Sciences de la Vie et de la Terre MEMOIRE présenté par Melle CHAPAT Ludivine pour l'obtention du diplôme de l'Ecole Pratique des Hautes Etudes MÉCANISMES DE LA TOLÉRANCE ORALE : IMPLICATION DES CELLULES T CD4+CD25+ RÉGULATRICES soutenu le 27 Juin 2003 devant le jury suivant : Pr Jean-Marie Exbrayat - Président du jury Pr Geneviève CORDIER Rapporteur Dr Dominique KAISERLIAN Examinateur Dr Raphaëlle BOURDET-SICARD Examinateur
Laboratoire EPHE : Directeur d’étude :Pr G. CORDIER (Genevieve.Cordier@univ-lyon1.fr) Laboratoire “Interactions cellulaires, Rétrovirus et Cancer (Directeur Pr G. CORDIER) UMR 754 INRA- ENVL - UCBL 50, Avenue Tony Garnier 69366 Lyon cedex 07 Laboratoire de stage : ` Directeur de stage: Dr D. Kaiserlian (kaiserlian@cervi-lyon.inserm.fr) Unité INSERM 404 “Immunité et Vaccination (Directeur Dr. T.F. Wild) 21 Avenue Tony Garnier 69365 Lyon cedex 07 Résumé La tolérance orale est un mécanisme immunologique physiologique qui prévient la survenue de réactions inflammatoires locales ou systémiques qui peuvent êtres provoqués par la pénétration, à travers l’épithélium intestinal, d’antigènes alimentaires ou environnementaux. Dans le but d’étudier les mécanismes responsables de l’établissement de la tolérance orale, nous avons utilisé un modèle murin d’hypersensibilité retardée de contact (HSRC) aux haptènes (DNFB), dans lequel l’administration orale de l’haptène, avant la sensibilisation cutanée avec le DNFB, inhibe le développement de la réaction d’HSRC, réponse médiée par les lymphocytes T CD8+. Nos travaux ont permis de mettre en évidence un rôle critique des cellules T CD4+CD25+
régulatrices dans l’établissement de la tolérance orale au DNFB. Nous avons tout d'abord montré que le déficit de tolérance chez des souris déficientes en chaîne invariante (Ii°/°) pouvait être totalement corrigé par transfert adoptif de lymphocytes T CD4+ avant le gavage par l'haptène. L'implication des cellules régulatrices T CD4+CD25+ a été démontré par les résultats suivants : (1) seul le transfert adoptif de T CD4+CD25+ chez des receveuses Ii°/° avant le gavage permet de prévenir la réaction inflammatoire et le recrutement cutané des lymphocytes T CD8+ effecteurs en bloquant l'activation/expansion des T CD8+, (2) la déplétionin vivoCD4+CD25+ diminue la tolérance orale, (3) les cellules T CD4+CD25+des cellules T inhibentin vitro prolifération et la production d'IFN-g par les cellules T CD8+ spécifiques d'haptène. la Nous avons ensuite montré que le mécanisme d’action des cellules T CD4+ régulatrices impliquées dans la tolérance orale au DNFB est indépendant de la production d’interleukine-10 par ces cellules mais nécessite la présence de cellules présentatrices de l’antigène exprimant les molécules de classe II du CMH. Ces études montrent que les cellules T CD4+CD25+ innées sont impliquées dans la suppression de réponses T CD8+ et de réactions inflammatoires spécifiques d’haptène induite par tolérisation orale. Par ailleurs, nous avons montré que l’administration orale prolongée deLactobacillus casei est capable d’inhiber la réaction d’HSRC au DNFB en inhibant la réponse T CD8+ spécifique d’haptène dans les organes lymphoïdes secondaires. Cet effet inhibiteur des bactéries lactiques dépend de la présence de cellules T CD4+ régulatrices. Des résultats préliminaires montrent que les souris traitées parliulsaLtcboca caseiprésentent une proportion accrue de cellules T CD4+CD25+CD62L+ régulatrices, augmentation qui pourrait expliquer l’inhibition de l’HSRC au DNFB. Ces résultats suggèrent queLactobacillus casei pourrait être un des composants de la microflore intestinale impliqué dans les phénomènes de tolérance orale par sa capacité à induire et/ou activer des cellules T CD4+CD25+ régulatrices. SOMMAIRE Liste des abréviations utilisées 3 Buts du projet 5 DONNEES BIBLIOGRAPHIQUES 7 1èrepartie : Le système immunitaire intestinal 7 A.La muqueuse intestinale 7 A.1 L’épithélium intestinal 7 A.2 Le chorion 8 B. Système lymphoïde associé à l'intestin et induction de la réponse immunitaire intestinale 8 B.1 Plaques de Peyer et ganglions 8 B.2 Réponse immunitaire intestinale : tolérance versus immunité protectrice 10
2ème 11partie : La tolérance orale A. Généralités 11 B. Les mécanismes de la tolérance orale 13 B.1 Anergie clonale 13 B.2 Délétion clonale 14 B.3 Suppression active 15 +
