MINISTERE DE LA JEUNESSE DE L'EDUCATION NATIONALE
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Français
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2006
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Niveau: Supérieur
MINISTERE DE LA JEUNESSE, DE L'EDUCATION NATIONALE ET DE LA RECHERCHE ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Sciences de la Vie et de la Terre MEMOIRE Présenté par François PEDELABORDE Pour l'obtention du diplôme de l'Ecole Pratique des Hautes Etudes Soutenu le 30 Octobre 2006, devant le jury suivant : Pr. Bettaïeb Ali ,président du jury Dr. Renaud-Païtra Flore, examinateur Dr. Minvielle Stéphane, examinateur Dr. Gratas-Rabbia Ré Catherine, examinateur Dr. Vallette François, examinateur Laboratoire de Génétique Moléculaire et Physiologique Directeur : Mr MIGNOTTE B E.P.H.E (Sciences de la Vie et de la Terre) Université de Versailles/ St-Quentin-en-Yvelines VERSAILLES (78) INSERM U601 Directeur : Dr. BONNEVILLE M Département de Recherche en Cancérologie NANTES (44) ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Sciences de la Vie et de la Terre Mise en évidence de marqueurs moléculaires dans les Mise en évidence de marqueurs moléculaires dans les gliomes EPHE Banque de Monographies SVT 1
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MINISTERE DE LA JEUNESSE, DE L'EDUCATION NATIONALE ET DE LA RECHERCHE ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Sciences de la Vie et de la Terre MEMOIRE Présenté par François PEDELABORDE Pour l'obtention du diplôme de l'Ecole Pratique des Hautes Etudes Soutenu le 30 Octobre 2006, devant le jury suivant : Pr. Bettaïeb Ali ,président du jury Dr. Renaud-Païtra Flore, examinateur Dr. Minvielle Stéphane, examinateur Dr. Gratas-Rabbia Ré Catherine, examinateur Dr. Vallette François, examinateur Laboratoire de Génétique Moléculaire et Physiologique Directeur : Mr MIGNOTTE B E.P.H.E (Sciences de la Vie et de la Terre) Université de Versailles/ St-Quentin-en-Yvelines VERSAILLES (78) INSERM U601 Directeur : Dr. BONNEVILLE M Département de Recherche en Cancérologie NANTES (44) ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Sciences de la Vie et de la Terre Mise en évidence de marqueurs moléculaires dans les Mise en évidence de marqueurs moléculaires dans les gliomes EPHE Banque de Monographies SVT 1
- classification des gènes
- comparaison tissu sain
- régime sur la gliomagenèse
- régime sur la giomagenèse dans les rats
- modulations de l'expression des gènes sous l'influence
- basic helix-loop-helix
- puce
- gènes de la gfap et du pdgfra
MINISTERE DE LA JEUNESSE, DE L’EDUCATION NATIONALE ET DE LA RECHERCHE
ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Sciences delaVie et de la Terre
MEMOIRE Présenté par François PEDELABORDE Pour l’obtention du diplôme de l’Ecole Pratique des Hautes Etudes Mise en évidence de marqueurs molé culaires dans les gliomes
Soutenu le 30 Octobre 2006, devant le jury suivant : Pr. Bettaïeb Ali ,président du jury Dr. Renaud-Païtra Flore, examinateur Dr. Minvielle Stéphane, examinateur Dr. Gratas-Rabbia Ré Catherine, examinateur Dr. Vallette François, examinateur Laboratoire de Génétique Moléculaire et Physiologique Directeur : Mr MIGNOTTE B E.P.H.E (Sciences de la Vie et de la Terre) Université de Versailles/ St-Quentin-en-Yvelines VERSAILLES (78) INSERM U601 Directeur : Dr. BONNEVILLE M Département de Recherche en Cancérologie NANTES (44) ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Sciences de la Vie et de la Terre Mise en évidence de marqueurs moléculaires dans les
gliomes François PEDELABORDE
RESUME Les gliomes sont les tumeurs les plus fréquentes du système nerveux central et représentent plus de la moitié des tumeurs primitives intracrâniennnes de l’adulte avec un mauvais pronostic. La classification anatomopathologique de ces tumeurs souffre d’un défaut majeur de reproductibilité. C’est dans cette optique que je me suis appliqué à mettre en évidence des marqueurs moléculaires entre différents groupes de gliomes. Ces discriminations ont été réalisé par la méthode des puces à ADN et confirmé par PCR en temps réel. Dans un premier temps, j’ai comparé les astrocytomes de grade II et les oligodendrogliomes de grade II qui sont des stades précoces de la gliomagenèse. Un différentiel d’expression significatif a été observé pour la gfap acidic protein) en faveur des astrocytomes de grade II et pour(glial fibrillary le pdgfra (platelet-derived growth factor receptor a) et l’opn (osteopontine) en faveur des oligodendrogliomes de grade II. Les gènes de lagfapet dupdgfra sont déjà connus pour discriminer les gliomes mais pas spécifiquement les tumeurs de grade II. Par immunohistochimie, ces marqueurs ont permis également de caractériser les oligoastrocytomes de grade II qui sont des tumeurs mixtes, en distinguant et quantifiant chaque part des deux populations tumorales, ce qui permet ainsi d’orienter spécifiquement le traitement des patients, puisque les oligodendrogliomes sont chimiosensible. Dans un deuxième temps, j’ai étudié les glioblastomes multiformes (GBM) pour lesquels une corrélation entre les variants de bax (bax et le type de GBM (GBM I et GBM II) a été y)a et bax obtenue. Cette corrélation a permis de discriminer 70% des GBM, en mettant en évidence deux groupes principaux que sont les GBM I bax a et les GBM II bax y. La comparaison par la méthode des puces à ADN de ces deux groupes, a montré peu de différence d’un point de vue moléculaire entre les GBM I bax a et les GBM II bax y, mais cette étude a permis de mettre en évidence l’eef1a2 (eukaryote translation elongation factor 1a2) qui est préférentiellement exprimé dans les GBM I bax αle meilleur marqueur de ces deux populations, est la variance de bax et notamment bax. Toutefois ψ, dont la présence correspond à une survie plus longue chez les patients atteints de GBM. J’ai également recherché les modulations de l’expression des gènes sous l’influence d’un régime riche en micronutriments dans un modèle de gliomagenèse chez le rat. L’étude de gène candidats en PCR en temps réel a révélé une réduction significative du niveau d’expression du gène antiapototiquebcl-2 et le contrôle du stress de la Manganèse Superoxide Dismutase, impliqués dans oxydatif. Cette modulation a été retrouvé au niveau du tissu sain sous l’influence du régime. MOTS CLES : Gliomes, puces à ADN, expression différentielle, apoptose, stress oxydatif A. INTRODUCTION............................................................................................... 1 B. ETAT DES CONNAISSANCES.................. I. Généralités sur les gliomes............................................. 1 I.1 Origine et devenir des gliomes.................................................................................. 1 I.2 Epidémiologie et étiologie.......................................................................................... 1 I.3 Traitements................................................................................................................ 2 I.3.1 Chirurgie............................................................................................................. 2 I.3.2 Radiothérapie...................................................................................................... 2 I.3.3 Chimiothérapie.................................................................................................... 3 I.4 Pronostic.................................................................................................................. 4
