MINISTÈRE DE L'ENSEIGNEMENT SUPÉRIEUR ET DE LA RECHERCHE
20
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Français
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- mémoire
MINISTÈRE DE L'ENSEIGNEMENT SUPÉRIEUR ET DE LA RECHERCHE ÉCOLE PRATIQUE DES HAUTES ÉTUDES Sciences de la Vie et de la Terre MÉMOIRE présenté par Laurence HUBERT pour l'obtention du diplôme de l'École Pratique des Hautes Études IDENTIFICATION DE GÈNES IMPLIQUÉS DANS DES PATHOLOGIES NEUROMÉTABOLIQUES Soutenu le 6 décembre 2010 devant le jury suivant : Pr.B. Mignotte – Président Dr C.Caillaud - Examinateur Pr N.Seta – Examinateur Dr. Thi My Anh Neildez– Examinateur Pr. Pascale de Lonlay– Examinateur Mémoire préparé sous la direction de : Pr. Pascale de Lonlay A l'INSERM U781: Directeur : Pr. Arnold Munnich et de Dr. Thi My Anh Neildez Laboratoire de Biologie moléculaire- EPHE: Directeur : Pr. A. Paldi Laboratoire EPHE de Biologie moléculaire INSERM U951, Généthon 1bis, rue de l'Internationale 91000 Evry Dr.Thi My Anh Neildez E-mail : Laboratoire du stage : INSERM U781, Hôpital Necker-Enfants malades 149, rue de Sèvres 75743 Paris cedex 15 Pr. Pascale de Lonlay E-mail : ÉCOLE PRATIQUE DES HAUTES ÉTUDES EPHE Banque de Monographies SVT 1
- douleur musculaire
- maladie métabolique
- déficits de la ??oxydation des acides gras
- voie métabolique
- protéine lpin1
- famille des lpin
- gène
- acide ribonucléique
- déficit enzymatique
MINISTÈRE DE L'ENSEIGNEMENT SUPÉRIEUR ET DE LA RECHERCHE
ÉCOLE PRATIQUE DES HAUTES ÉTUDES
Sciences de la Vie et de la Terre
MÉMOIRE
présenté
par
Laurence HUBERT
pour l’obtention du diplôme de l’École Pratique des Hautes Études
IDENTIFICATION DE GÈNES IMPLIQUÉS DANS DES PATHOLOGIES
NEUROMÉTABOLIQUES
Soutenu le 6 décembre 2010 devant le jury suivant :
Pr.B. Mignotte – Président Dr C.Caillaud - Examinateur
Pr N.Seta –
Dr. Thi My Anh Neildez– Examinateur Pr. Pascale de Lonlay–
Pr. Pascale de LonlayMémoire préparé sous la direction de :
A l’INSERM U781: Directeur : Pr. Arnold Munnich
Dr. Thi My Anh Neildezet de
Laboratoire de Biologie
moléculaireDirecteur : Pr. A. Paldi
EPHE:
Laboratoire EPHE de Biologie moléculaire
INSERM U951, Généthon
1bis, rue de l’Internationale
91000 Evry
Dr.Thi My Anh Neildez E-mail : neildez@genethon.fr
Laboratoire du stage :
INSERM U781, Hôpital Necker-Enfants malades
149, rue de Sèvres
75743 Paris cedex 15
Pr. Pascale de Lonlay E-mail : pdelonlay@neuf.fr
ÉCOLE PRATIQUE DES HAUTES ÉTUDES
EPHE Banque de Monographies SVT 1SCIENCES DE LA VIE ET DE LA TERRE
IDENTIFICATION DE GENES IMPLIQUES DANS DES PATHOLOGIES
NEUROMETABOLIQUES
Laurence HUBERT
Soutenu le 6 décembre 2010
RÉSUMÉ
Les maladies métaboliques sont des maladies complexes qui résultent d’un déficit enzymatique
sur l’une des nombreuses voies du métabolisme. Dans le service des maladies métaboliques de
l’Hôpital Necker, 4 familles ayant des tableaux cliniques très différents ont été recrutées. Nous avons
mis en œuvre une stratégie d’approche génétique classique par cartographie par homozygotie pour les
familles OUL et ABD et d’autre part par séquençage de gènes candidats en lien avec le métabolisme
de l’acide sialique pour la famille AND et celui du cuivre pour la famille PIP.
Aucune mutation n’a été retrouvée dans les nombreux gènes séquencés dans ces 4 familles.
Le travail sera poursuivi pour les familles OUL et ABD, par le séquençage complet à haut débit
des exons des gènes contenus dans les régions d’homozygotie définies initialement.
La deuxième partie de mon travail avait pour but d’établir l’incidence des mutations des gènes de
la famille LPIN (1, 2,3) dans une cohorte de 150 patients couvrant un spectre étendu de maladies
musculaires des rhabdomyolyses sévères(destructions de fibres musculaires striées squelettiques) aux
myalgies (douleurs musculaires).
Les protéines codées par cette famille de gène ont à la fois une activité enzymatique dans la voie
de biosynthèse des triglycérides et des phospholipides membranaires et un rôle de coactivateur
transcriptionnel.
Nos résultats confirment que les mutations du gène LPIN1 sont une cause majeure de
rhabdomyolyse après exclusion d’anomalie dans la ß oxydation des acides gras. L’analyse de notre
cohorte permet de préciser les principaux éléments du tableau clinique des rhabdomyolyses liées à ce
gène, puisque toutes les mutations sont retrouvées dans le groupe le plus sévèrement et précocement
atteint, et que les mutations du gène LPIN1 affectent 42% des patients. Une délétion intragénique
récurrente a été retrouvée chez 10 de ces patients, tous caucasiens, suggérant un effet fondateur. Nous
avons élaboré un test de détection rapide de cette délétion qui peut être réalisé très tôt dans le
processus diagnostique.
Les anomalies moléculaires hétérozygotes présentes dans les gènes LPIN2 et 3 ont été détectés
chez des patients avec des maladies peu sévères. Il est possible qu’elles soient des variations neutres
ou qu’elles prédisposent à la survenue de symptômes musculaires en association avec des facteurs
environnementaux ou génétiques.
MOTS-CLÉS : maladie métabolique, cartographie génétique, mutation, rhabdomyolyse, LPIN
Table des matières
INTRODUCTION
I Les maladies métaboliques
EPHE Banque de Monographies SVT 2
