MINISTÈRE DE L'ENSEIGNEMENT SUPÉRIEUR ET DE LA RECHERCHE
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Niveau: Supérieur
1 MINISTÈRE DE L'ENSEIGNEMENT SUPÉRIEUR ET DE LA RECHERCHE ÉCOLE PRATIQUE DES HAUTES ÉTUDES Sciences de la Vie et de la Terre MÉMOIRE Présenté Par Melle JURY Delphine Pour l'obtention du diplôme de l'École Pratique des Hautes Études Rôle de TIF1? dans la voie de signalisation du TGF? Soutenu le 20 Septembre 2010 devant le jury suivant : M. Xavier RONOT - Président M. Jean-Marie EXBRAYAT - Tuteur pédagogique Mme Ruth RIMOKH - Tuteur scientifique M. Ulrich VALCOURT - Examinateur M. Philippe GONZALO - Rapporteur Mémoire préparé sous la direction du : Professeur Jean-Marie EXBRAYAT Laboratoire de Biologie générale Université catholique de Lyon 25 rue du plat – 69002 Lyon Et du : Docteur Ruth Rimokh INSERM U590 Oncogenèse et Progression Tumorale Centre Léon Bérard, 28 rue Laënnec – 69 373 Lyon Cedex 08 Directeur : Alain PUISIEUX
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- mémoire
1 MINISTÈRE DE L'ENSEIGNEMENT SUPÉRIEUR ET DE LA RECHERCHE ÉCOLE PRATIQUE DES HAUTES ÉTUDES Sciences de la Vie et de la Terre MÉMOIRE Présenté Par Melle JURY Delphine Pour l'obtention du diplôme de l'École Pratique des Hautes Études Rôle de TIF1? dans la voie de signalisation du TGF? Soutenu le 20 Septembre 2010 devant le jury suivant : M. Xavier RONOT - Président M. Jean-Marie EXBRAYAT - Tuteur pédagogique Mme Ruth RIMOKH - Tuteur scientifique M. Ulrich VALCOURT - Examinateur M. Philippe GONZALO - Rapporteur Mémoire préparé sous la direction du : Professeur Jean-Marie EXBRAYAT Laboratoire de Biologie générale Université catholique de Lyon 25 rue du plat – 69002 Lyon Et du : Docteur Ruth Rimokh INSERM U590 Oncogenèse et Progression Tumorale Centre Léon Bérard, 28 rue Laënnec – 69 373 Lyon Cedex 08 Directeur : Alain PUISIEUX
- conséquences dramatiques sur la cellule
- voie de signalisation du tgf?
- growth factor
- issues de cancers humains
- protein kinase
- tgf?
- cellule épithéliale
- mutation des récepteurs
- arn acide
- tem
MINISTÈRE DE L'ENSEIGNEMENT SUPÉRIEUR ET DE LA RECHERCHE ÉCOLE PRATIQUE DES HAUTES ÉTUDES Sciences de la Vie et de la Terre MÉMOIRE Présenté Par Melle JURY Delphine Pour lobtention du diplôme de lÉcole Pratique des Hautes Études Rôle de TIF1 γ dans la voie de signalisation du TGF β Soutenu le 20 Septembre 2010 devant le jury suivant : M. Xavier RONOT - Président M. Jean-Marie EXBRAYAT - Tuteur pédagogique Mme Ruth RIMOKH - Tuteur scientifique M. Ulrich VALCOURT - Examinateur M. Philippe GONZALO - Rapporteur Mémoire préparé sous la direction du : Professeur Jean-Marie EXBRAYAT jmexbrayat@univ-catholyon.fr Laboratoire de Biologie générale Université catholique de Lyon 25 rue du plat 69002 Lyon Et du : Docteur Ruth Rimokh rimokh@lyon.fnclcc.fr INSERM U590 Oncogenèse et Progression Tumorale Centre Léon Bérard, 28 rue Laënnec 69 373 Lyon Cedex 08 Directeur : Alain PUISIEUX
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ÉCOLE PRATIQUE DES HAUTES ÉTUDES SCIENCES DE LA VIE ET DE LA TERRE ROLE DE TIF1 γ DANS LA VOIE DE SIGNALISATION DU TGF β JURY Delphine 20 Septembre 2010 Le TGF β (Transforming Growth Factor β ) est une cytokine impliquée dans de nombreux processus biologiques tels que la différenciation, lapoptose et le développement. Elle a largement été impliquée dans le processus de progression tumorale. Dans les stades précoces de carcinogenèse, le TGF β est connu pour inhiber la prolifération cellulaire et induire lapoptose des cellules épithéliales tumorales. Cependant, dans les stades avancés, il perd cette action et favorise au contraire la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM), processus au cours duquel les cellules carcinomateuses dorigine épithéliale peuvent acquérir un phénotype mésenchymateux et une capacité de migration favorisant la formation des métastases. La voie de signalisation du TGF β implique les protéines Smads. Après liaison du ligand au récepteur, Smad2 et Smad3 sont phosphorylées et recrutent Smad4 afin dinduire leur programme transcriptionnel. Des travaux récents ont mis en évidence lexistence dun nouvel acteur de la voie, TIF1 γ , qui peut se lier à Smad2/3 ou Smad4 afin dempêcher la formation du complexe de Smads. Nous avons étudié les rôles de TIF1 γ et de Smad4 dans des cellules épithéliales mammaires afin de déterminer leurs gènes cibles respectifs et de définir leur rôle respectif dans la prolifération cellulaire et la transition épithélio-mésenchymateuse contrôlées par le TGF β . Nous avons observé que linhibition de Smad4 empêche les cellules dentrer en TEM, diminue lexpression des marqueurs mésenchymateux tels que la Vimentine et la N-cadhérine alors que linhibition de TIF1 γ favorise la TEM après induction au TGF β en induisant une réorganisation du cytosquelette dActine, une augmentation de lexpression des marqueurs mésenchymateux et une diminution des marqueurs épithéliaux tels que la E-cadhérine. TIF1 γ maintiendrait un phénotype épithélial alors que Smad4 favoriserait un phénotype mésenchymateux. Nous avons utilisé une technique de puces à ARN afin didentifier les cibles transcriptionnelles de TIF1 γ et de Smad4. Les cibles identifiées ont été validées dans différentes lignées cellulaires. Nous avons également analysé la capacité de TIF1 γ à se lier aux éléments de réponse spécifiques des Smads (SBE) sur le promoteur de gènes cibles du TGF β (technique dimmunoprécipitation de la chromatine En conclusion, lensemble de nos résultats indique que TIF1 γ inhibe les fonctions de Smad4 dans le processus de TEM induite par le TGF β . MOTS-CLÉS : TGF β , TIF1 γ , Smad4, Transition épithélio-mésenchymateuse
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