MINISTERE DE L'EDUCATION NATIONALE
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Niveau: Supérieur
MINISTERE DE L'EDUCATION NATIONALE ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Sciences de la Vie et de la Terre MEMOIRE présenté par Cateline Delmarre - Guérardel pour l'obtention du diplôme de l'Ecole Pratique des Hautes Etudes TITRE : IDENTIFICATION D'UN NOUVEAU TRANSCRIT ALTERNATIF MAJEUR DU GENE SUPPRESSEUR DE TUMEUR HIC-1 HUMAIN REGULE POSITIVEMENT PAR P53. soutenu le 21 mars 2002 devant le jury suivant : Pr Bernard Mignotte - Président Dr Andràs Paldi - Rapporteur Dr Jean-Marc Vanacker - Examinateur Dr Dominique Leprince - Examinateur Laboratoire de Génétique et Développement: Directeur : Dr Andràs Paldi, EPHE INSERM U257 2, place Jussieu, Tour 43 - 75005 Paris Laboratoire de Mécanismes et Développement de la Cancérisation Directeur : Pr Dominique Stéhelin, Directeur du stage Dominique IBL CNRS UMR 8526 EPHE Banque de Monographies SVT 1
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MINISTERE DE L'EDUCATION NATIONALE ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Sciences de la Vie et de la Terre MEMOIRE présenté par Cateline Delmarre - Guérardel pour l'obtention du diplôme de l'Ecole Pratique des Hautes Etudes TITRE : IDENTIFICATION D'UN NOUVEAU TRANSCRIT ALTERNATIF MAJEUR DU GENE SUPPRESSEUR DE TUMEUR HIC-1 HUMAIN REGULE POSITIVEMENT PAR P53. soutenu le 21 mars 2002 devant le jury suivant : Pr Bernard Mignotte - Président Dr Andràs Paldi - Rapporteur Dr Jean-Marc Vanacker - Examinateur Dr Dominique Leprince - Examinateur Laboratoire de Génétique et Développement: Directeur : Dr Andràs Paldi, EPHE INSERM U257 2, place Jussieu, Tour 43 - 75005 Paris Laboratoire de Mécanismes et Développement de la Cancérisation Directeur : Pr Dominique Stéhelin, Directeur du stage Dominique IBL CNRS UMR 8526 EPHE Banque de Monographies SVT 1
- hic
- îlot
- régions distales
- famille des protéines
- gène
- conservation de la région carboxy
- région riche en îlots cpg
- suppresseurs de tumeur
MINISTERE DE L'EDUCATION NATIONALE ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Sciences de la Vie et de la Terre MEMOIRE présenté par Cateline Delmarre - Guérardel pour l'obtention du diplôme de l'Ecole Pratique des Hautes Etudes TITRE : IDENTIFICATION D'UN NOUVEAU TRANSCRIT ALTERNATIF MAJEUR DU GENE SUPPRESSEUR DE TUMEUR HIC-1 HUMAIN REGULE POSITIVEMENT PAR P53. soutenu le 21 mars 2002 devant le jury suivant : Pr Bernard Mignotte - Président Dr dràs Paldi - Rapporteur An Dr Jean-Marc Vanacker - Examinateur Dr Dominique Leprince - Examinateur Laboratoire de Génétique et Développement: Directeur : Dr Andràs Paldi, paldi@saphir.ijm.jussieu.fr EPHE INSERM U257 2, place Jussieu, Tour 43 - 75005 Paris Laboratoire de Mécanismes et Développement de la Cancérisation Directeur : Pr Dominique Stéhelin, Directeur du stage Dominique Leprince@ibl.fr IBL CNRS UMR 8526
Cateline Delmarre-Guérardel le 21 mars 2002
1, rue du Pr Calmette - 59021 Lille ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES SCIENCES DE LA VIE ET DE LA TERRE TITRE : IDENTIFICATION D'UN NOUVEAU TRANSCRIT ALTERNATIF MAJEUR DU GENE SUPPRESSEUR DE TUMEUR HIC-1 HUMAIN REGULE POSITIVEMENT PAR P53 RESUME : Le chromosome 17 est fréquemment altéré dans les cancers humains et bien souvent les pertes alléliques coïncident avec des mutations dans le gène p53. Cependant dans plusieurs types de tumeurs mammaires (Cornelis et coll., 1994) et ovariennes (Sakamoto et coll., 1996), il existe une perte allélique dans des régions distales à p53 , en 17p13.3, en absence de toute mutation de celui-ci. Indépendamment, des auteurs avaient révélé une région riche en îlots CpG, située en 17p13.3. Ces îlots étaient anormalement hyperméthylés dans de nombreux types de cancers humains par rapport aux tissus sains correspondants (Makos et coll., 1992, 1993a, 1993b). Ces régions distales pouvaient donc contenir un ou plusieurs autres gènes suppresseurs de tumeur. Suite à ces observations le gène hic-1 a été caractérisé et proposé comme gène supresseur tumeur (Makos-Wales et coll., 1995). Hic-1 s'est avéré être conservé chez les vertébrés, du poisson zèbre à l'Homme (Deltour et coll., 1998, Guérardel et coll., 1999). Il code pour un facteur de transcription qui appartient à la famille des protéines à domaine BTB/POZ (Makos-Wales et coll., 1995). Ce gène est formé d'un premier exon non traduit en 5' sous le contrôle d'une boîte promotrice de type TATA et d'un grand exon codant contenant le domaine BTB/POZ, une région centrale qui semble être un nouveau domaine de répression de la transcription (Deltour et coll., soumis), un domaine contenant 5 doigts de zinc de type Krüppel (C 2 H 2 ), une région codante en 3' de fonction inconnue, puis une région non codante en 3' (Makos-Wales et coll., 1995). Nous avons pu mettre en évidence l'existence d'un nouvel exon alternatif, appelé 1b, du gène hic-1 , cet exon est sous le contrôle d'un promoteur de type GC riche. Nous avons montré que le premier transcrit A décrit dans la littérature code une protéine allongée de 19 acides-aminés par rapport au transcrit B que nous décrivons. De même nous avons montré que le transcrit B du gène hic-1 de souris était équivalent à l'humain, et que le transcrit A était aussi présent. L'organisation génomique du hic-1 humain est donc très similaire à celle de son homologue murin. Nous montrons aussi dans ce travail que le transcrit B est régulé positivement par le facteur de transcription P53, et que son promoteur associé possède deux sites importants de régulation présentant des homologies avec des site de fixation aux protéines des familles E2F et GATA (Guérardel et coll., 2001). MOTS CLES : hic-1 , suppresseur de tumeur, BTB/POZ, régulation transcriptionnelle, p53 . ABREVIATIONS ...................................................................................................................... 5 I INTRODUCTION ................................................................................................................... 6 1 Le gène Hypermethylated In Cancer-1 est localisé en 17p13.3. ........................................... 6
