MINISTERE DE L'EDUCATION NATIONALE
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Niveau: Supérieur
MINISTERE DE L'EDUCATION NATIONALE ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Sciences de la Vie et de la Terre MEMOIRE présenté par Agnès DESROCHES-CASTAN Pour l'obtention du diplôme de l'Ecole Pratique des Hautes Etudes RECEPTEURS DE LA TSH ET DE LA FSH : STRUCTURE , MATURATION ET IMPLICATION EN PATHOLOGIE. Soutenu le 5 juillet 2002 devant le jury suivant : Dr. Bernard Mignotte - Président Dr. Andràs Paldi - Rapporteur Pr. Micheline Misrahi - Examinateur Dr. Vincent Dive - Examinateur Laboratoire de : Biologie Moléculaire Directeur : Dr. Andràs Paldi E.P.H.E (Sciences de la Vie et de la Terre) Laboratoire « Récepteurs, signalisations Directeur : Pr. Micheline Misrahi et Physiopathologie Thyroïdienne et de la Reproduction » INSERM E120. Hôpital de Bicêtre. RÉCEPTEURS DE LA TSH ET DE LA FSH : STRUCTURE, MATURATION ET IMPLICATION EN PATHOLOGIE EPHE Banque de Monographies SVT 1
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MINISTERE DE L'EDUCATION NATIONALE ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Sciences de la Vie et de la Terre MEMOIRE présenté par Agnès DESROCHES-CASTAN Pour l'obtention du diplôme de l'Ecole Pratique des Hautes Etudes RECEPTEURS DE LA TSH ET DE LA FSH : STRUCTURE , MATURATION ET IMPLICATION EN PATHOLOGIE. Soutenu le 5 juillet 2002 devant le jury suivant : Dr. Bernard Mignotte - Président Dr. Andràs Paldi - Rapporteur Pr. Micheline Misrahi - Examinateur Dr. Vincent Dive - Examinateur Laboratoire de : Biologie Moléculaire Directeur : Dr. Andràs Paldi E.P.H.E (Sciences de la Vie et de la Terre) Laboratoire « Récepteurs, signalisations Directeur : Pr. Micheline Misrahi et Physiopathologie Thyroïdienne et de la Reproduction » INSERM E120. Hôpital de Bicêtre. RÉCEPTEURS DE LA TSH ET DE LA FSH : STRUCTURE, MATURATION ET IMPLICATION EN PATHOLOGIE EPHE Banque de Monographies SVT 1
- récepteurs de la lh
- acide ethylène
- tace enzyme de conversion du tnf
- tsh
- signalisation des récepteurs des gonadotrophines et de la tsh
- pdi protéine
- surface de la cellule sous l'action de la protéine disulfure
- récepteur
- fsh
MINISTERE DE L’EDUCATION NATIONALE ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Sciences de la Vie et de la Terre
MEMOIRE présenté par Agnès DESROCHES-CASTAN Pour l’obtention du diplôme de l’Ecole Pratique des Hautes Etudes RECEPTEURS DE LA TSH ET DE LA FSH : STRUCTURE , MATURATION ET IMPLICATION EN PATHOLOGIE. Soutenu le 5 juillet 2002 devant le jury suivant : Dr. Bernard M gnotte - Président i Dr. Andràs ldi - Rapporteur Pa Pr. Micheline Misrahi - Examinateur Dr. Vincent Dive Examinateur - Laboratoire de : Biologie Moléculaire Directeur : Dr. Andràs Paldi E.P.H.E (Sciences de la Vie et de la Terre)m.ijssjupai@ld.ueirf Laboratoire « Récepteurs, signalisations Directeur : Pr. Micheline Misrahi et Physiopathologie Thyroïdiennepoh-rap-cb@ipa.tmie.ahsrchmiinelis.fr et de la Reproduction » INSERM E120. Hôpital de Bicêtre.
RÉCEPTEURS DE LA TSH ET DE LA FSH : STRUCTURE, MATURATION ET IMPLICATION EN PATHOLOGIE
DESROCHES-CASTAN Agnès Résumé Les récepteurs de la LH, FSH et TSH définissent la famille des récepteurs des hormones glycoprotéiques hypophysaires couplés aux protéines G. Ils se caractérisent par un domaine heptatransmembranaire et un volumineux domaine extracellulaire responsable de la liaison à l’hormone. Les récepteurs de la LH et FSH sont impliqués, aussi bien chez l’homme que chez la femme, dans la reproduction. Le récepteur de la TSH est responsable de la croissance et de la fonction de la glande thyroïde. L’étude présentée ici porte sur le mécanisme d’action des récepteurs de la FSH et TSH et leur implication en pathologie. L’étude de malades portant des mutations naturelles du gène du récepteur de la FSH a permis de comprendre le rôle de différents acides aminés dans la fonction du récepteur. Les mutations observées homozygotes ou hétérozygotes sont situées dans le domaine extracellulaire ou le domaine transmembranaire et enfin sur une boucle extracellulaire. Différentes approches permettent de vérifier l’implication de chacun des acides aminés dans l’altération fonctionnelle du trafic du récepteur ou de son activité (transduction et capacité à lier l’hormone). Les acides aminés mutés procurent une altération fonctionnelle plus ou moins importante. Ceci a été corrélé aux études cliniques, les trois malades étudiées ayant un phénotype plus ou moins sévère. Une approche différente est menée sur le récepteur TSH. Ce dernier a la particularité de subir un clivage post-traductionnel unique au sein de la famille des récepteurs couplés aux protéines G. Le récepteur mature est un hétérodimère, les deux sous-unités étant unies par des ponts disulfures. Le relargage de la sous-unitéα la extracellulaire du récepteur deTSH peut ensuite se produire à la surface de la cellule sous l’action de la Protéine Disulfure Isomérase membranaire qui réduit les ponts disulfures du récepteur et conduit au relargage de la sous-unité aextracellulaire. L’étude des mécanismes de clivage a montré qu’il s’agit d’un clivage séquentiel et processif qui conduit à l’excision complète d’une région extracellulaire E3 spécifique du récepteur de la TSH. Ce clivage est sensible aux inhibiteurs des métalloprotéases : les acides hydroxamiques. Le clivage pourrait être réalisé par une ou plusieurs ADAMs. Différentes enzymes ont été testées pour identifier l’ADAM qui serait responsable du clivage du récepteur. Afin d’étudier le rôle fonctionnel de ce clivage, des mutants de délétion du domaine extracellulaire du récepteur de la TSH ont été réalisés. Ils permettront de mieux comprendre le rôle du clivage et du relargage dans la fonction du récepteur de la TSH. Toutes ces études à partir de mutations naturelles ouin vitropermettent de mieux comprendre le rôle et l’implication en pathologie des récepteurs de la FSH et TSH. Mots clés : récepteurs, mutations, signalisation, gonadotrophine et TSH.
TABLE DES MATIERES
LISTE ABREVIATIONS _________________________________________________________________________ 5 INTRODUCTION
DES
