MINISTERE DE l'EDUCATION NATIONALE
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Niveau: Supérieur
MINISTERE DE l'EDUCATION NATIONALE ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Sciences de la Vie et de la Terre MEMOIRE Présenté Par Viviane BALLOY Pour l'obtention du diplôme de l'Ecole Pratique des Hautes Etudes TITRE : Aspergillose pulmonaire invasive et défense innée : comparaison de modèles expérimentaux murins. Soutenu le 21 Novembre 2002 devant le jury suivant Pr. Jean-Claude GLUCKMAN – Président Dr. Sylvie DEMIGNOT – Rapporteur Dr. Michel CHIGNARD – Examinateur Dr. Jean-Michel ALONSO – Examinateur Laboratoire de Pharmacologie Cellulaire et Moléculaire – Unité INSERM 505 – 15 rue des Cordeliers - 75006 PARIS. () Laboratoire de Défense Innée et Inflammation – Institut Psateur – 25 rue du docteur Roux – 75015 PARIS. () PRATIQUE DES HAUTES ETUDES EPHE Banque de Monographies SVT 1
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MINISTERE DE l'EDUCATION NATIONALE ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Sciences de la Vie et de la Terre MEMOIRE Présenté Par Viviane BALLOY Pour l'obtention du diplôme de l'Ecole Pratique des Hautes Etudes TITRE : Aspergillose pulmonaire invasive et défense innée : comparaison de modèles expérimentaux murins. Soutenu le 21 Novembre 2002 devant le jury suivant Pr. Jean-Claude GLUCKMAN – Président Dr. Sylvie DEMIGNOT – Rapporteur Dr. Michel CHIGNARD – Examinateur Dr. Jean-Michel ALONSO – Examinateur Laboratoire de Pharmacologie Cellulaire et Moléculaire – Unité INSERM 505 – 15 rue des Cordeliers - 75006 PARIS. () Laboratoire de Défense Innée et Inflammation – Institut Psateur – 25 rue du docteur Roux – 75015 PARIS. () PRATIQUE DES HAUTES ETUDES EPHE Banque de Monographies SVT 1
- essentiel par l'activité phagocytaire
- système de défense
- champignon
- cellules essentielles
- développement du champignon et de la mortalité
- évidence des altérations du système de défense innée
MINISTERE DE l’EDUCATION NATIONALE ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Sciences de la Vie et de la Terre MEMOIRE Présenté Par Viviane BALLOY Pour l’obtention du diplôme de l’Ecole Pratique des Hautes Etudes TITRE : Aspergillose pulmonaire invasive et défense innée : comparaison de modèles expérimentaux murins. Soutenu le 21 Novembre 2002 devant le jury suivant Pr. Jean-Claude GLUCKMAN Président Dr. Sylvie DEMIGNOT Rapporteur Dr. Michel CHIGNARD Examinateur Dr. Jean-Michel ALONSO Examinateur Laboratoire de Pharmacologie Cellulaire et Moléculaire Unité INSERM 505 15 rue des Cordeliers - 75006 PARIS. (Sylvie.Demignot-U505@bhdc.jussieu.fr) Laboratoire de Défense Innée et Inflammation Institut Psateur 25 rue du docteur Roux 75015 PARIS. (chignard@pasteur.fr) PRATIQUE DES HAUTES ETUDES
SCIENCES DE LA VIE ET DE LA TERRE Aspergillose pulmonaire invasive et défense innée : comparaison de modèles expérimentaux murins. Viviane BALLOY Soutenu le 21 Novembre 2002 RESUME L’immunité innée joue un rôle primordial dans la défense de l’hôte contre les micro-organismes. L’efficacité de ce système de défense est constitué pour l’essentiel par l’activité phagocytaire et antimicrobienne des différentes cellules qui le constituent, principalement les macrophages, les polynucléaires neutrophiles et les monocytes, et par leur capacité à produire des médiateurs pro-inflammatoires. L’altération de ce système de défense a pour conséquence le développement de l’infection. L’aspergillose pulmonaire invasive (API) est une maladie grave, mortelle dans 80 à 90% des cas, qui ne survient que chez des personnes dont les défenses immunitaires sont diminuées. Le responsable de cette pathologie est un champignon opportuniste et saprophyte,Aspergillus fumigatus. La mise au point d’un modèle murin d’API a permis d’étudier l’évolution de la pathologie en fonction de deux types d’immunosuppression : la corticothérapie et la neutropénie induite par chimiothérapie. La réponse de l’hôte à l’infection a été mesurée au niveau pulmonaire (lavages broncho-alvéolaires, histologie) chez les animaux immunodéprimés et comparée à celle d’animaux immunocompétents en termes de recrutement cellulaire, de production de médiateurs pro-inflammatoires (TNF-a, IFN-g, IL-12) et anti-inflammatoires (IL-10), de destruction du tissu pulmonaire, de développement du champignon et de la mortalité. Des déplétions cellulaires sélectives ont été entreprises afin d’identifier les cellules essentielles à la lutte contre ce pathogène. Cette étude a permis de mettre en évidence des altérations du système de défense innée, et qui diffèrent selon le type d’immunosuppression. Les mesures effectuées chez les animaux infectés et traités avec un glucocorticoïde montrent une inhibition de la production de médiateurs pro-inflammatoires et la présence d’IL-10, un recrutement massif de polynucléaires neutrophiles, une destruction importante du parenchyme pulmonaire et un développement modéré du champignon. L’infection d’animaux rendus neutropéniques a pour conséquence une production importante de TNF-a et d’IL-10, une destruction tissulaire moindre et un envahissement fongique important du parenchyme pulmonaire. Dans les deux cas d’immunosuppression, la mortalité des animaux est de 100% avec cependant une cinétique différente. La mort des animaux soumis au glucocorticoïde survient entre 3 et 5 jours, alors que la totalité des animaux neutropéniques meurent au troisième jour de l’infection. La comparaison de ces différents paramètres suggère que les lésions tissulaires observées dans les poumons des animaux traités avec le glucocorticoïde ne seraient pas dues à l’envahissement fongique mais à l’afflux massif de polynucléaires neutrophiles et pourraient être la cause de la mort des animaux. Des études complémentaires seront nécessaires pour comprendre les causes de la mort des animaux neutropéniques. Il est possible que, dans ce cas, le champignon dissémine dans l’organisme entier et induise des lésions dans d’autres organes, fatales pour les animaux. Les déplétions cellulaires ont permis de montrer que les polynucléaires neutrophiles sont essentiels dans la lutte contre l’API alors que les macrophages alvéolaires ont un rôle plus secondaire, rôle qui pourrait être associé en partie à l’expression d’un récepteur impliqué dans l’immunité innée, le “ Toll-like récepteur 4 . Mots clés:Apsllsureig fumigatus, poumon, infection, inflammation. Abréviations 5 A INTRODUCTION
TABLE DES MATIERES
I - Présentation d’Aspergillus fumigatus 6 I .1 Généralités 6 I .2 Facteurs de virulence 8 II - L'Aspergillose pulmonaire invasive (API)10 II . 1 Facteurs favorisants 10 II . 2 Symptômes et diagnostics 10 II . 3 Pathogénie 11 II . 4 Traitement 11 III - Défense pulmonaire de l'hôte immunocompétent12 III . 1 Généralités12 III . 1 a) L’épithélium12 III . 1 b) Les macrophages alvéolaires (MA)13 III . 1 c) Les neutrophiles (PN) et les monocytes14 III . 1 d) Activité microbicide des phagocytes16 III . 1 d1) La phagocytose16 III . 1 d2) Production de radicaux oxygénés et de réactifs dérivés de l’azote16 III . 1 d3) Dégranulation 17 III . 1 e) Les cytokines17
III . 2 Défenses vis-à-vis d’pergAssillu fumigatus 18 III . 2 a) L’épithélium19 III . 2 b) Les macrophages alvéolaires19 III . 2 c) Les polynucléaires neutrophiles20 III . 2 d) Les monocytes21 III . 2 e) Les cytokines 21 III . 2 e1) Le TNF-a22 III . 2 e2) L’IFN-g22 III . 2 e3) L’IL-1223 III . 2 e4) L’IL-1024 IV - Défense de l'hôte immunodéprimé par corticothérapie 25
ABREVIATIONS
