MINISTERE DE L'EDUCATION NATIONALE
31
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Français
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2004
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Niveau: Supérieur
MINISTERE DE L'EDUCATION NATIONALE ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Science de la vie et de la terre MEMOIRE Présenté par Caroline FLAMENT Pour l'obtention du diplôme de l'Ecole Pratique des Hautes Etudes INTERET DU SUIVI DES REPONSES IMMUNITAIRES NATURAL KILLER CHEZ DES PATIENTS VACCINES OU TRAITES PAR INHIBITEUR DE TYROSINE KINASE: VERS LE CONCEPT D'IMMUNO- PHARMACOLOGIE Soutenu le : 02 décembre 2004 Laboratoire responsable : Laboratoire d'Immunologie cellulaire et d'immunopathologie EPHE Sciences et vie de la terre Directeur : Professeur Jean-Claude GLUCKMAN Sous la direction du Dr Bruno CANQUE : Laboratoire de stage : Laboratoire d'Immunologie cellulaire ERM 0208 Directeur : Professeur Laurence ZITVOGEL TABLE DES MATIERES LISTE DES ABREVIATIONS ………………………………………………………... 3 RESUME ……………………………………………………………………………….. 5 EPHE Banque de Monographies SVT 1
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- mémoire
MINISTERE DE L'EDUCATION NATIONALE ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Science de la vie et de la terre MEMOIRE Présenté par Caroline FLAMENT Pour l'obtention du diplôme de l'Ecole Pratique des Hautes Etudes INTERET DU SUIVI DES REPONSES IMMUNITAIRES NATURAL KILLER CHEZ DES PATIENTS VACCINES OU TRAITES PAR INHIBITEUR DE TYROSINE KINASE: VERS LE CONCEPT D'IMMUNO- PHARMACOLOGIE Soutenu le : 02 décembre 2004 Laboratoire responsable : Laboratoire d'Immunologie cellulaire et d'immunopathologie EPHE Sciences et vie de la terre Directeur : Professeur Jean-Claude GLUCKMAN Sous la direction du Dr Bruno CANQUE : Laboratoire de stage : Laboratoire d'Immunologie cellulaire ERM 0208 Directeur : Professeur Laurence ZITVOGEL TABLE DES MATIERES LISTE DES ABREVIATIONS ………………………………………………………... 3 RESUME ……………………………………………………………………………….. 5 EPHE Banque de Monographies SVT 1
- réaction de greffe contre l'hôte
- traitement …………………………………
- cellule
- cellules nk de donneurs sains
- preparation des cellules dendritiques
- activation nk dans l'avenir
- corrélation entre activation dak
- interaction entre cd
- zitvogel zitvogel
- carcinome des cellules rénales
MINISTERE DE L’EDUCATION NATIONALE ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Science de la vie et de la terre MEMOIRE Présenté par Caroline FLAMENT Pour l’obtention du diplôme de l’Ecole Pratique des Hautes Etudes INTERET DU SUIVI DES REPONSES IMMUNITAIRES "NATURAL KILLER" CHEZ DES PATIENTS VACCINES OU TRAITES PAR INHIBITEUR DE TYROSINE KINASE: VERS LE CONCEPT D’IMMUNO- PHARMACOLOGIE Soutenu le : 02 décembre 2004 Laboratoire responsable: Laboratoire d’Immunologie cellulaire et d’immunopathologie EPHE Sciences et vie de la terre Directeur : Professeur Jean-Claude GLUCKMAN Sous la direction du Dr Bruno CANQUE :bruno.canque@jupiter.chu-stlouis.fr Laboratoire de stage : Laboratoire d’Immunologie cellulaire ERM 0208 Directeur : Professeur Laurence ZITVOGEL zitvogel@igr.fr TABLE DES MATIERES LISTE DES ABREVIATIONS
... 3 RESUME
.. 5
INTRODUCTION
.
.. 6 IBIOLOGIE DES NK
. 7 A ACTIVATION DES NK
...
... 8 A.1 Contact avec les cibles
.. 8 A.1.1 Les récepteurs inhibiteurs
9 A.1.2 Les récepteurs activateurs
.
.. 10 A.1.3 Rôle des récepteurs dans la reconnaissance des cibles par les NK
. A.2 Les cytokines et les chimiokines
14 A.2.1 Activation par les cytokines
. 14 A.2.2 Activation par les chimiokines
. 15 A.3 Interaction entre CD et NK
.
.. 16 A.3.1 Les cellules dendritiques
...
A.3.2 Activation des NK au repos par les CD
A.3.3 Activation des CD immatures par les NK
. B ROLE DE LA RECONNAISSANCE DES CIBLES PAR LES NK : PHASE EFFECTRICE. B.1 Cytotoxicité
. B.1.1 Cytotoxicité dépendante des anticorps
.. B.1.2 Cytotoxicité naturelle
. B.2 Production de médiateurs solubles
.. B.2.1 Cytokines
. B.2.1 Chimiokines
. II MMUNOSURVEILLANCE ANTITUMORALE
. AIMMUNOSURVEILLANCE : EMERGENCE D’UNE THEORIE
BROLE DES NK DANS L’IMMUNITE ANTITUMORALE
.. B.1 Rôle des Cellules NK in vivo
... B.2 Rôle de la perforine
.. B.3 Rôle de l’IFN-g
IIILES CELLULES NK EN THERAPIE
. A UTILISATION DES CYTOKINES
.. A.1 Monothérapie par IL-2 systémique
.. A.2 Monothérapie par IFN-a systémique
... A.3 Administration de la combinaison d’IL-2 et d’IFN-a
. B UTILISATION DES LAK
. C GREFFES ALLOGENIQUES HAPLOIDENTIQUES
. QUESTION POSEE
. 42
12 16 18 25 28 28 28 28 29 29 31 32 32 33 33 34 34 36 36 36 37 37 38 39
MATERIELS ET METHODES
.. 44 I.PREPARATION DES CELLULES DENDRITIQUES
.. A CD ALLOGENIQUES
.. BCD AUTOLOGUES
. CTEST DES CD
.. II.PREPARATION DES CELLULES NK
ASEPARATION SUR COLONNE (MILTENYI)
.. ...................................................................................................... BPRECIPITATION PAR COCKTAIL D’ANTICORPS (ROSETTSEP)........................................... ................................................................................................................ III.COCULTURE CD/NK
. IV.TESTS DE SECRETION D’IFN-g ........................................................................................... ADOSAGE DE L’IFN-g PAR LA METHODE ELISA
.. BSECRETRICES D’IFN-g PAR LA METHODE ELISPOT
...DOSAGE DES CELLULES V. REACTION DE CYTOTOXICITE
... RESULTATS
...
I.MISE AU POINT DES SYSTEMES DE LECTURE BIOLOGIQUE
. II.APPLICATION SUR DES CELLULES NK DE DONNEURS SAINS STIMULES I
... IN VITRO
... ET OBJECTIFS
..A INTERET B SCHEMA EXPERIMENTAL
.
.. DE L’IMMUNOMONITORING
.
..C RESULTATS DDISCUSSION DES RESULTATS
... III.DE L’ACTIVITE DAK DANS L’ESSAI MELADEX
..ETUDE
... APRESENTATION DE L’ESSAI CLINIQUE
.. B INTETET ET OBJECTIFS DE L’ETUDE DE L’ACTIVITE DAK
.
. CSCHEMA EXPERIMENTAL........................................................................................................... DRESULTATS DE L’IMMUNOMONITORING NK
D.1 Activation NK avant versus après traitement
... D.2 Maintien des fonctions effectrices des cellules NK après 4 injections
. D.3 Reconnaissance de la tumeur autologue
... DDISCUSSION DES RESULTATS
... III.ETUDE DE L’ACTIVITE DAK DANS L’ESSAI « GLEEVEC »
. A PRESENTATION DE L’ESSAI CLINIQUE
...
BINTERET ET OBJECTIFS DE L’ETUDE DE L’ACTIVITE DAK ..
.
C SCHEMA EXPERIMENTAL........................................................................................................... DRESULTATS DE L’IMMUNOMONITORING NK
C.1 Etude transversale et longitudinale
...
C.2 Corrélation entre activation DAK à 2 mois et durée de la réponse à 32 mois
.. C.3 Les GIST sont des cibles des NK
. D DISCUSSION
..
45 45 45 45 47 47 47 48 49 49 49 49 50 51 52 58 58 59 60 62 63 63 64 67 68 68 72 73 74 76 76 76 77 78 78 80 81 82
