MINISTERE DE L'EDUCATION NATIONALE
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Français
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2002
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Niveau: Supérieur
MINISTERE DE L'EDUCATION NATIONALE ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Sciences de la vie et de la terre MEMOIRE présenté par Ségolène RAOUX Pour l'obtention du diplôme de l'Ecole Pratique des Hautes Etudes RECHERCHE DES FACTEURS GENETIQUES MODULANT LA SENSIBILITE A L'INSULINE Soutenu le 6 mars 2002 devant le jury suivant : Monsieur Bernard Mignotte – Président Monsieur Andràs Paldi – Rapporteur Madame Laurence Tiret – Examinateur Monsieur Frédéric Fumeron – Examinateur Monsieur Andras Paldi Laboratoire de Génétique et Développement (EPHE) INSTITUT JACQUES-MONOD CNRS, Universités Paris 6 et 7 2 place Jussieu; Tour 43 F-75251 Paris cedex 05 Monsieur François Cambien Madame Laurence Tiret EPHE Banque de Monographies SVT 1
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MINISTERE DE L'EDUCATION NATIONALE ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Sciences de la vie et de la terre MEMOIRE présenté par Ségolène RAOUX Pour l'obtention du diplôme de l'Ecole Pratique des Hautes Etudes RECHERCHE DES FACTEURS GENETIQUES MODULANT LA SENSIBILITE A L'INSULINE Soutenu le 6 mars 2002 devant le jury suivant : Monsieur Bernard Mignotte – Président Monsieur Andràs Paldi – Rapporteur Madame Laurence Tiret – Examinateur Monsieur Frédéric Fumeron – Examinateur Monsieur Andras Paldi Laboratoire de Génétique et Développement (EPHE) INSTITUT JACQUES-MONOD CNRS, Universités Paris 6 et 7 2 place Jussieu; Tour 43 F-75251 Paris cedex 05 Monsieur François Cambien Madame Laurence Tiret EPHE Banque de Monographies SVT 1
- moléculaire des pathologies cardiovasculaires
- desequilibre de liaison entre les differents polymorphismes
- polymorphisme
- risque de maladies cardiovasculaires et de diabète
- intolérance au glucose
- gène
- criblage moléculaire
- méthode d'analyse
- réponses post-prandiales de glycémie et d'insulinémie
- insuline
MINISTERE DE L’EDUCATION NATIONALE ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Sciences de la vie et de la terre MEMOIRE présenté par Ségolène RAOUX Pour l’obtention du diplôme de l’Ecole Pratique des Hautes Etudes RECHERCHE DES FACTEURS GENETIQUES MODULANT LA SENSIBILITE A L’INSULINE
Soutenu le 6 mars 2002 devant le jury suivant : Monsieur Bernard Mignotte Président Monsieur Andràs Paldi Rapporteur Madame Laurence Tiret Examinateur Monsieur Frédéric Fumeron Examinateur
Monsieur Andras Paldi Laboratoire de Génétique et Développement (EPHE) INSTITUT JACQUES-MONOD CNRS, Universités Paris 6 et 7 2 place Jussieu; Tour 43 F-75251 Paris cedex 05 paldi@ijm.jussieu.fr Monsieur François Cambien Madame Laurence Tiret
INSERM U525 Laboratoire de Génétique Epidémiologique et Moléculaire des pathologies cardiovasculaires Faculté de médecine Pitié-Salpétrière 91 Bd de l’hopital 75013 Paris tiret@idf.inserm.fr RESUME Le syndrome d’insulinorésistance caractérisé essentiellement par une altération de la sensibilité à l’insuline et une intolérance au glucose, a des origines liées à l’environnement (nutrition, sédentarité, consommation de tabac) et des origines génétiques. L’objectif de ce travail est d’identifier certains gènes qui pourraient être impliqués dans le contrôle de la sensibilité à l’insuline et ainsi prédisposer à l’insulinorésistance. La recherche de polymorphismes a été effectuée sur cinq gènes candidats, IRS1, IRS2, PPP1R2, PPP1R3 et CD36, afin d’étudier leurs associations avec la sensibilité à l’insuline. Le criblage moléculaire de ces gènes a été effectué sur 95 patients selon un protocole standard du laboratoire. Les amorces des gènes choisis couvrent toutes les régions codantes, les séquences flanquantes des exons, les régions 5’ et les régions 3' des gènes. 76 SSCP (Single Strand Conformation Polymorphism) avec des fragments ≥ 300pb ont été réalisées par électrophorèse pour la mise en évidence de mutations. Les échantillons présentant un profil différent à la SSCP ont été séquençés sur le brin sens et anti-sens. Les variants détectés ont été amplifiés par PCR et génotypés par la méthode des ASO (Allele Specific Oligonucleotide). Au total, 26 polymorphismes ont été identifiés par la méthode de SSCP et 33 variants ont été étudiés dans une population (EARS II) comprenant 822 individus de sexe masculin âgés de 18 à 28 ans recrutés dans des centres universitaires de 11 pays européens et ayant tous été soumis à un test oral de tolérance au glucose. Des associations ont été mises en évidence entre certains polymorphismes et les réponses post-prandiales de glycémie et d’insulinémie : le polymorphisme IRS2/A+43G semble être associé à une glycémie et une insulinémie plus faibles après le repas sucré, et l’allèle A du polymorphisme PPP1R2/T-877A est associé à une réponse diminuée de l’insuline. Une interaction entre le polymorphisme CD36/T-6/in3C et le rapport taille/hanches a également été observée sur les réponses du test. Les effets modérés de ces polymorphismes suggèrent, chez des sujets jeunes et en bonne santé, que ces gènes pourraient jouer un rôle dans le développement ultérieur du syndrome d’insulinorésistance en modulant l’effet de l’environnement. MOTS CLES : Syndrome d’insulinorésistance, gène candidat, polymorphisme génétique, PCR (Polymerase Chain Reaction), SSCP (Single Strand Conformation Polymorphism) , ASO (Allele Specific Oligonucleotide). SOMMAIRE 1. INTRODUCTION
p.3 2. GENES CANDIDATS ETUDIES
.. p.6 2.1. Les protéines IRS (IRS1 et IRS2)
. p.7
