MINISTERE DE L'EDUCATION NATIONALE
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Niveau: Supérieur
MINISTERE DE L'EDUCATION NATIONALE ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Science de la vie et de la terre MEMOIRE Présenté par Livine DUBAN Pour l'obtention du diplôme de l'Ecole Pratique des Hautes Etudes ETUDE DU MECANISME D'ACTION DES EXOSOMES IN VIVO ET IN VITRO Soutenu le :15 octobre 2002 devant le jury suivant : Monsieur le Professeur Jean-Claude Gluckman : Président Monsieur le Docteur Jean-François Jeannin : Rapporteur Monsieur le Docteur Sebastian Amigorena : Examinateur Monsieur le Docteur Olivier Lantz : Examinateur Madame le Docteur Laurence Zitvogel : Examinateur Laboratoire d'Immunologie et d'immunothérapie des cancers Université de Bourgogne-Faculté de Médecine 7, boulevard Jeanne d'Arc 21000 Dijon EPHE Science de la vie et de la terre Directeur : Docteur Jean-François JEANNIN Laboratoire d'Immunologie pré-clinique et INSERM U520 : Institut Curie-4ième étage 26, rue d'Ulm 75005 paris Directeur : Docteur Olivier LANTZ EPHE Banque de Monographies SVT 1
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MINISTERE DE L'EDUCATION NATIONALE ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Science de la vie et de la terre MEMOIRE Présenté par Livine DUBAN Pour l'obtention du diplôme de l'Ecole Pratique des Hautes Etudes ETUDE DU MECANISME D'ACTION DES EXOSOMES IN VIVO ET IN VITRO Soutenu le :15 octobre 2002 devant le jury suivant : Monsieur le Professeur Jean-Claude Gluckman : Président Monsieur le Docteur Jean-François Jeannin : Rapporteur Monsieur le Docteur Sebastian Amigorena : Examinateur Monsieur le Docteur Olivier Lantz : Examinateur Madame le Docteur Laurence Zitvogel : Examinateur Laboratoire d'Immunologie et d'immunothérapie des cancers Université de Bourgogne-Faculté de Médecine 7, boulevard Jeanne d'Arc 21000 Dijon EPHE Science de la vie et de la terre Directeur : Docteur Jean-François JEANNIN Laboratoire d'Immunologie pré-clinique et INSERM U520 : Institut Curie-4ième étage 26, rue d'Ulm 75005 paris Directeur : Docteur Olivier LANTZ EPHE Banque de Monographies SVT 1
- récepteur spécifique permettant la reconnaissance d'épitopes
- migration des dc porteuses d'antigènes
- peptide hy
- présentation des antigènes
- récepteur
- complexes cmh-peptide
- cellule dendritique
MINISTERE DE L’EDUCATION NATIONALE ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Science de la vie et de la terre MEMOIRE Présenté par Livine DUBAN Pour l’obtention du diplôme de l’Ecole Pratique des Hautes Etudes
ETUDE DU MECANISME D’ACTION DES EXOSOMES IN VIVO ET IN VITRO Soutenu le :15 octobre 2002 devant le jury suivant : Monsieur le Professeur Jean-Claude Gluckman : Président Monsieur le Docteur Jean-François Jeannin : Rapporteur Monsieur le Docteur Sebastian Amigorena : Examinateur Monsieur le Docteur Olivier Lantz : Examinateur Madame le Docteur Laurence Zitvogel : Examinateur Laboratoire d’Immunologie et d’immunothérapie des cancers Université de Bourgogne-Faculté de Médecine 7, boulevard Jeanne d’Arc 21000 Dijon EPHE Science de la vie et de la terre Directeur : Docteur Jean-François JEANNIN jfjeanni@u-bourgogne.fr Laboratoire d’Immunologie pré-clinique et INSERM U520 : Institut Curie-4ièmeétage 26, rue d’Ulm 75005 paris Directeur : Docteur Olivier LANTZ
olivier.lantz@curie.net
ETUDE DU MECANISME D’ACTION DES EXOSOMES IN VIVO ET IN VITRO
Livine DUBAN
RESUME
Les cellules dendritiques (DC) sécrètent dans le milieu extra-cellulaire des petites vésicules
(50-80 nm) originaires des compartiments d’endocytose appelées exosomes. Ils portent à leur surface
des molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe I et de classe II. Afin
d’appréhender le rôle physiologique des exososomes, nous avons étudié leurs capacités à stimuler des
lymphocytes T (LT) naïfs issus de la souris trangénique Marilyn, exprimant un récepteur pour
l’antigène (TCR) spécifique de l’antigène mâle d’histocompatibilité HY, présenté par la molécule du
CMH de classe II I-Ab.
Nous montrons que les cellules dendritiques D1 chargées avec du peptide HY ainsi que les
exosomes produits à partir de ces cellules entrainent une activation et une prolifération des LT des
souris Marilyn. Cette activation est productive avec une sécrétion d’IFNg. Nous avons également
analysé le mécanisme d’action des exosomes in vitro. Il apparaît qu’ils n’interagissent pas
directement avec les LT. La présence de cellules présentatrices d’antigène (CPA) est indispensable.
Cependant seules les cellules dendritiques, CPA professionnelles, sont capables de les utiliser pour
stimuler les LT Marilyn. De plus, la stimulation provoquée par les exosomes est indépendante de la
présence de molécules du CMH de classe II sur les DC. Les exosomes serviraient de vecteur de
complexes CMH-peptide utilisés par les DC pour stimuler les LT. Ainsi, ils joueraient un rôle
important dans la diffusion de l’information antigènique.
Mots-clés
Cellules dendritiques, Exosomes, Lymphocytes T, Complexes CMH-peptide.
TABLE DES MATIÈRES
INTRODUCTION...................................................................................... 5 AVANT PROPOS..................................................................................... 5 IMMUNOBIOLOGIE DES CELLULES DENDRITIQUES (DC)............................... 7 I. HÉROGÉNÉIÉTÉT DESDC.................................................................................................. 7 1. Phénotypes membranaires et origine .............................................................................. 7 2. Localisation tissulaire.................................................................................................. 8 2.1. Cellules dendritiques des tissus périphériques................................................................ 9 2.2. Cellules dendritiques des tissus lymphoïdes ................................................................. 9 II. RNETTUMECRE DE LADC,PTURCAE DE L’GITNENÈA,NIOTAMTARU ET MRAIGONTI................... 10 1. Recrutement des précurseurs des DC.............................................................................. 10 2. Capture de l’antigène.................................................................................................. 11 3. Maturation .............................................................................................................. 11 4. Migration des DC porteuses d’antigènes......................................................................... 12 III. PNSOÉNEATIRT DES ÈNESTNGIA.................................................................................... 13 . Présentation des antigènes restreints par les molécules du CMH de classe II ......................... 13 1 2. Présentation des antigènes restreints par les molécules du CMH de classe I .......................... 14 3. Présentation des antigènes restreints par les molécules CD1............................................... 15 IV. PÉSRTAENNOIT DE L’AG ET ONACTIVATI DESLT............................................................. 16 V. DCET TOCNEÉLAR........................................................................................................ 18 1. Tolérance centrale...................................................................................................... 18 2. Tolérance périphérique................................................................................................ 18 EXOSOMES.......................................................................................... 20 I. LESMVB .................................................................................................................... 20 II. TYPES D’EXOSOMES........................................................................................................ 21 1. Les exosomes de cellules dendritiques ........................................................................... 21 III. FOISNONCT DES EXOSOMES.......................................................................................... 22
