MIF Immunopathologie Réaction inflammatoire ECN116 Année universitaire
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Niveau: Supérieur
MIF_ Immunopathologie - Réaction inflammatoire_ECN116 Année universitaire 2008-2009 1 (Mise en ligne 23/10/08 - Lipcom) Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes PATHOLOGIES AUTOIMMUNES : BASES IMMUNOLOGIQUES, EPIDEMIOLOGIE Le rôle physiologique du système immunitaire est d'établir une discrimination entre le soi et le non- soi. D'où la notion classique (Horror autotoxicus, Erlich, 1901) du respect absolu et de l'absence d'immunisation contre les constituants du soi et de l'immunisation et du rejet des éléments du non-soi (micro-organismes pathogènes). La notion de maladie autoimmune est apparue en 1954 lorsque, pour la première fois, on a trouvé des autoanticorps dans des sérums de malades réagissant contre leurs propres autoantigènes (cas de la thyroïdite autoimmune). Dans la droite ligne de la théorie de la sélection clonale, il a été proposé que la reconnaissance d'un autoantigène entraînait la délétion du clone en question (Figure 1). 1954 – M.F. Burnett : clones interdits Antigène étranger x Clone de lymphocytes anti-xLymphocyteanti-xSélectionclonale Autoantigène Délétion clonale Figure 1.- Sélection clonale et théorie de la délétion clonale. En fait, il existe des stigmates d'autoimmunité physiologique (ou naturelle) au niveau des lymphocytes B. Par conséquent autoimmunité n'est pas synonyme de maladie autoimmune.
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MIF_ Immunopathologie - Réaction inflammatoire_ECN116 Année universitaire 2008-2009 1 (Mise en ligne 23/10/08 - Lipcom) Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes PATHOLOGIES AUTOIMMUNES : BASES IMMUNOLOGIQUES, EPIDEMIOLOGIE Le rôle physiologique du système immunitaire est d'établir une discrimination entre le soi et le non- soi. D'où la notion classique (Horror autotoxicus, Erlich, 1901) du respect absolu et de l'absence d'immunisation contre les constituants du soi et de l'immunisation et du rejet des éléments du non-soi (micro-organismes pathogènes). La notion de maladie autoimmune est apparue en 1954 lorsque, pour la première fois, on a trouvé des autoanticorps dans des sérums de malades réagissant contre leurs propres autoantigènes (cas de la thyroïdite autoimmune). Dans la droite ligne de la théorie de la sélection clonale, il a été proposé que la reconnaissance d'un autoantigène entraînait la délétion du clone en question (Figure 1). 1954 – M.F. Burnett : clones interdits Antigène étranger x Clone de lymphocytes anti-xLymphocyteanti-xSélectionclonale Autoantigène Délétion clonale Figure 1.- Sélection clonale et théorie de la délétion clonale. En fait, il existe des stigmates d'autoimmunité physiologique (ou naturelle) au niveau des lymphocytes B. Par conséquent autoimmunité n'est pas synonyme de maladie autoimmune.
- pn pn
- dr3 dr3
- noyaux
- thyroïdite de hashimoto maladie de basedow maladie d'addison insuffisance hypophysaire
- idiopathique leucopénie idiopathique
- yauto-anticorps yauto-anticorps
- maladies autoimmunes
- dr4 dr1
MIF_Immunopathologie Réaction inflammatoire_ECN116Année universitaire 20082009 PATHOLOGIES AUTOIMMUNES : BASES IMMUNOLOGIQUES, EPIDEMIOLOGIE Lerôle physiologique du système immunitaire estTableau I.- Caractéristiques comparées des autoanticorps d'établir une discrimination entre le "soi" et le "non-naturels et pathologiques (caractéristiques des maladies autoimmunes). soi". D'où la notion classique (Horror autotoxicus, Autoanticorps Autoanticorps Erlich, 1901) du respect absolu et de l'absence pathologiques naturels d'immunisation contre les constituants du "soi" et de l'immunisation et du rejet des éléments du "non-soi"(micro-organismes pathogènes).Tauxélevé faible Lanotion de maladie autoimmune est apparue enPrésence chez les 1954 lorsque, pour la première fois, on a trouvé dessujets normauxrare fréquente autoanticorps dans des sérums de malades réagissantClasse prépondéranteIgM, puis IgGIgM contre leurs propres autoantigènes (cas de laSpécificitéétroite large thyroïdite autoimmune). Dans la droite ligne de laAffinitéélevée faible théorie de la sélection clonale, il a été proposé que laCellules productricesB maturesB-CD5 reconnaissance d’un autoantigène entraînait laGènes des Igréarrangés conf.germinale délétion du clone en question (Figure 1).Idiotypesprivés publics Pathogénicitésouvent aucune 1954 – M.F. Burnett : clones interdits Clone de lymphocytes 1.2.Tolérance des lymphocytes T Lymphocyte Sélectionanti-x anti-x Par contre, il existe globalement une tolérance clonale des lymphocytes T vis-à-vis des autoantigènes. Antigène Tolérance liée à la sélection négative dans le étranger x thymus où les lymphocytes T liant un autoantigène avec une forte affinité sont détruits Autoantigène(Figure 2). Délétion clonale Education thymique (4) Figure 1.- Sélection clonale et théorie de la délétion clonale. autopeptide Enfait, il existe des stigmates d'autoimmunité physiologique (ou naturelle) au niveau des CD4 lymphocytes B. Par conséquent autoimmunité n’est T CD pas synonyme de maladie autoimmune.T 1. Mise en placeCD8 1.1. Stigmates d'autoimmunité physiologique Présence physiologique d'autoanticorps (leur tauxSélection négative par délétion clonale augmente avec l'âge). Caractéristiques des (apoptose) autoanticorps naturels par rapport aux Figure 2.- Les lymphocytes T-CD4 et T-CD8 qui reconnaissent autoanticorps pathologiques (Tableau I). un autoantigène présenté par des molécules HLA de classe II Présentation permanente des peptides du "soi" ou I sont détruits par apoptose. aux cellules immunocompétentes dans les conditions normales.Environ 25% des lymphocytes T périphériques autoréactifs mais n’ont pas une affinité: restentDirigés contre de très nombreuses spécificités organites cellulaires, constituants du noyau,suffisante pour les autoantigènes (tolérance par protéines circulantes (hormones,anergie). Méconnaissance si un autoantigène n’est immunoglobulines). jamaisprésenté par des molécules HLA à un lymphocyte T (Figure 3). Absence de rôle pathogène des autoanticorps naturels. Augmentation avec l’âge alors que la prévalence des pathologies autoimmunes n’augmente pas avec l’âge.
1 (Miseen ligne 23/10/08 Lipcom)Faculté de Médecine MontpellierNîmes
MIF_Immunopathologie Réaction inflammatoire_ECN116Année universitaire 20082009 Lymphocyte-maladies autoimmunes non spécifiques d’organe, CPA T-CD4c’est-à-dire multi sites (le lupus en est le meilleur peptideexemple).Réponse étranger immunitaireTableau III-Maladies autoimmunes avec leurs principaux activation autoantigènes cibles (indiqués par un *) Délétion clonale autopeptide intra-thymiqueapoptose MALADIES AUTOANTIGÈNESCIBLES Anergie des lymphocytesGlandes endocrines :autopeptide (agoniste partiel) périphériquesde Hashimoto ThyroïditeThyroglobuline, microsomes pas de signal Maladiede BasedowRécept. TSH* Méconnaissance Maladied'Addison Corticosurrénale autopeptide par absence de Insuffisancehypophysaire Hypophyse présentation Certainesstérilités Spermatozoïdes,ovaires Cellule épithéliale Diabètejuvénile de type IIlots de Langerhans*, insulineSystème nerveux : Figure 3.- Récapitulatif des principes aboutissant à la réponse MyasthénieMuscle strié, récept. immunitaire, la délétion clonale intra-thymique, l’anergie des acétylcholine* lymphocytes périphériques, la méconnaissance de Syndromede Guillain-Barré l’autoantigène. Scléroseen plaquesProtéine basique de la myéline1.3. Autoimmunité pathologique= maladies Foie : autoimmunes Cirrhosebiliaire primitiveMitochondries* Définition: processus autoimmun spontané, Hépatitechronique activeMuscle lisse*, Noyauxintense et durable qui est responsable des lésions Peau : observées. PemphigusPonts intercellulaires épiderme* Possibilité théorique detransférerla pathologie à Pemphigoïdebulleuse Membranebasale cutanée* des animaux sains : Dermatiteréticulineherpétiforme Gliadine*, VitiligoMélanocytes- transfert par des lymphocytes T. Sang : - transfert par des autoanticorps (cas de maladies Anémiehémolytique Hématies* autoimmunes humaines transitoires par transfert Purpurathrombopénique Plaquettes* passif d'autoanticorps). idiopathique Modèles animauxou induits de spontanés Leucopénieidiopathique Granulocytes maladies autoimmunes humaines. Anémiepar gastrite de Cell.pariétales de l'estomac, Déterminisme multifactoriel.BiermerFacteur intrinsèque*Rein : Syndromede GoodpastureMembrane basale glomérulaire*2. Maladies autoimmunes (MAI) humaines Articulations : 2.1. Epidémiologie PolyarthriterhumatoïdeIgG, Fillaggrine citrulinée*, Prévalence (Tableau II) noyauxGradient Nord-Sud. Cœur : Sex-ratio. Rhumatismearticulaire aiguMyocarde (streptocoques)Morbidité.Intestin : Rectocolitehémorragique Iléitede CrohnColon (E. Coi)Tableau II.- Prévalence estimée des principales maladies autoimmunesOeil : Ophtalmiesympathique Uvée Psoriasis ?1 - 2 % UvéitesChambre antérieure de l'oeilPolyarthriterhumatoïde0,5 - 1 % Maladies systémiques : Diabète detypeI0,25 % Syndromede Gougerot-Noyaux: SS-A*, SS-B* Thyroïditesautoimmune%s 0,2 Colites ulcéreuses0,1 - 0,2%Sjögren Arthritesréactionnelles0,1 %musclesNoyaux: Jo1*, Dermatopolymyosite Lupus érythémateux0,08 % SclérodermieNoyaux : Scl-70* Scléroseenplaque%s 0,06mixte Noyaux:RNP* Connectivite Lupusérythémateux Noyaux 2.2. Classification(Tableau III)discoïde Lesmaladies autoimmunes sont classées ici en LupusADN*, Sm*, facteursérythémateux Noyaux: disséminé dela coagulation, cardiolipine, fonction des organes cibles. Elles peuvent être etc...également rangées en : Récept = récepteur pour ... -maladies autoimmunes spécifiques d’organe, ayant essentiellement une seule cible (endocrinopathies par exemple),
2 (Miseen ligne 23/10/08 Lipcom)Faculté de Médecine MontpellierNîmes
MIF_Immunopathologie Réaction inflammatoire_ECN116
3. Modèles animaux de MAI 3.1. Intérêts des modèles animaux de MAI Comprendre les facteurs déclenchants de l'autoimmunité pathologique. Analyser la pathogénie des lésions et les mécanismes effecteurs. Servir de "modèles pré-cliniques" pour des perspectives thérapeutiques. 3.2. Modèles animaux de MAI induitesImmunisation par un antigène tissulaire MAI spécifique d'organe. Contrôle, par les gènes du système majeur d'histocompatibilité (CMH) et les gènes non CMH, de la survenue et de l'évolution de la MAI induite. Répertoire T et B. Profil Th1 ou Th2 de la réponse immunitaire. Transfert de la MAI chez l'animal = analyse des mécanismes effecteurs : - transfert par le sérum : autoanticorps pathogènes - transfert par les lymphocytes T. 3.3. Modèles animaux de MAI spontanées Souris lupiques (NZB et autres). Animaux diabétiques (souris NOD et autres). Poulet O.S. (obese strain). 3.4. Modèles animaux de MAI humaines obtenus par manipulation génétique Reconstitution de souris SCID (ayant un déficit immunitaire combiné T et B) avec des cellules humaines. Souris knock-out. Souris transgéniques. 4. Facteurs déclenchants Les MAI sont des maladies multifactorielles. Trois facteurs principaux interagissent : Facteurs génétiques Facteurs environnementaux Facteurs immunologiques4.1. Facteurs génétiques MAI = maladies à transmission héréditaire complexePoids du composant génétique dans différentes MAI (Tableau IV). Association du composant génétique HLA aux MAI (Tableau V). Déficits immunitaires : - en certains composants du complément - hypogammaglobulinémie d'expression variable
Année universitaire 20082009
Tableau IV.- Composant génétique de certaines MAI (MZ : jumeaux monozygotes, LED : lupus érythémateux disséminé, PR polyarthrite rhumatoïde, DID : diabète insulino -dépendant de type I) Population Jumeaux Maladies Germainss générale monozygotes LED 0,1% 1-5% 25-50% 10-20 PR 1% 5-10% 15-25% 5-10 DSID 0,4% 5-10% 30-50% 12-25 s = taux de concordance entre germains / prévalence dans la population. Tableau V.- Association HLA-MAI Allèle% %RR chez chez malad témoin es s Sclérose en plaquesDR2 7022 8,3 Syndrome de GoodpastureDR2 7022 8,3 Narcolepsie DR2100 22351 Maladie cœliaqueDR3 6316 8,1 DR755 283,1 Dermatite herpétiformeDR3 7216 13,1 Myasthénie de type IIDR3 5516 6,4 Hépatite chronique activeDR3 3216 2,5 Maladie de BasedowDR3 4816 4,9 Thyroïdite atrophique de HashimotoDR3 5016 5,2 Lupus érthémateux disséminéDR3 3816 2,5 Maladie de Gougerot-Sjögren isoléeDR3 6516 9,8 Polymyosite de l'adulteDR3 5016 5,2 Dermatomyosite juvénileDR3 4016 3,5 Déficit en IgADR3 8116 13 Diabète sucré juvénileDR3 5616 3,3 DR475 206,4 Pemphigus vulgaire (juifs)DR4 9038 14,7 Polyarthrite rhumatoïdeDR4 6020 6 DR138 202,5 Maladie de HortonDR4 4520 3,3 Myasthénie de type IIDR5 6030 3,5 Thyroïdite hypertrophique de Hashimoto DR560 303,5 Pemphigoïde bulleuseDR5 5230 2,5 Arthrite chronique juvénileDR5 5030 2,3 DR828 57,4 Néphrose lipoïdique de l'enfantDR7 7028 6 Risque relatif (RR) =(fréquence chez les malades) x (1 - fréquence chez les témoins)) / (fréquence chez les témoins) x (1 - fréquence chez les malades)) 4.2. Facteurs environnementaux Données épidémiologiques comparées viroses / MAI. Mimétisme moléculaire: certaines séquences d’acides aminés sont identiques entre un microorganisme et un autoantigène. : certaines séquencesGlissement épitopique d’acides aminés, identiques à celles d’autoantigènes, apparaissent progressivement dans les cellules présentant l’antigène Infections par des micro-organismes : - exemples. - mécanismes possibles. Rôle de certains médicaments.
3 (Miseen ligne 23/10/08 Lipcom)Faculté de Médecine MontpellierNîmes
MIF_Immunopathologie Réaction inflammatoire_ECN116Année universitaire 20082009 4.3. Facteurs immunologiques- maladies humaines. Présence d’autoanticorps pathologiques (Tableau- transfert materno-fœtal de la symptomatologie autoimmune. I) Anomalies du répertoire T et échappement à laMécanismes : tolérance naturelle.- activation du complément (Figure 6) - autoanticorps anti-récepteurs hormonaux ou de Anomalies de la balance cytokinique (TH1/TH2). neurotransmetteurs (Figure 7) Rôle des cytokines pro inflammatoires et anti-- complexes immuns (Figure 8). inflammatoires. Activation polyclonale des lymphocytes B.Lésions dues aux autoanticorps (1) Défaut de T régulateurs (Figure 4). Thymus Lyse +Hématie T-CD4 périphériques inhibition del’autoimmunitéY complément Treg naturelY Auto-anticorps T naïfs CD25 CD25Phagocytose - +TCR-auto TGF-R - +antigène Foxp3TFoxp3T Plaquette TLR M TCR-xéno TCR-xéno Y Auto-anticorps antigène antigène?Figure 4.- A partir des lymphocytes T-CD4 thymiques, il existenon seulement des lymphocytes T-CD4 naïfs, mais aussi desFigure 6.- Exemple des autoanticorps anti-hématies lymphocytes T-CD4 régulateurs qui freinent naturellement les(anémie hémolytique autoimmune) ou anti-plaquette (PTI) qui réponses autoimmunes.fixent le complément et peuvent soit entraîner une hémolyse, soit opsoniser les hématies ou les plaquettes qui deviennent 4.4. A titre d'exemple : mécanismes supposés ainsi très sensibles à la phagocytose par le système réticulo-du déclenchement du processus autoimmun dans la endothélial. polyarthrite rhumatoïde(Figure 5) Environnement: Lésions dues aux autoanticorps (2) Tabac Germes StressTSH InflammationTSH-R Génotype : AutoanticorpsEpitope HLA anti-CCP InfectionLocalisation Autres gènes Facteur Chocs articulaire Autoanticorps Autoanticorps rhumatoïde Thyroïde stimulant bloquant Figure 5.- Des facteurs environnementaux et génétiques favorisent d’abord l’apparition d’autoanticorps anti-protéine HypothyroïdieHyperthyroïdie citrullinée (CCP) systémiques, puis des infections ou des chocs de Basedow favorisent l’inflammation à localisation articulaire,caractéristiques de la polyarthrite rhumatoïde.Figure 7.- Exemple les autoanticorps dirigés contre le récepteur de la TSH (TSH-R) et qui peuvent soit bloquer ce récepteur, 5. Mécanismes lésionnels Lésions dues aux autoanticorps (3) 5.1. Pathogénicité des autoanticorps Les autoanticorps mis en évidence au cours des pathologies autoimmunes peuvent être :Enzymes Antigène Radicaux libres - soit la cause directe du processus lésionnel, PGs - soit la conséquence du processus lésionnel, - soit seulement témoin de la maladie. End. Démonstration du rôle pathogène des Y AnticorpsYPN autoanticorps : PN C3a YC5a - modèles animaux expérimentaux. PN Complexe Y PN immun Figure 8.- Exemple des autoanticorps anti-ADN qui se fixent à l’ADN déjà déposé dans l’endothélium des glomérules rénaux
4 (Miseen ligne 23/10/08 Lipcom)Faculté de Médecine MontpellierNîmes
MIF_Immunopathologie Réaction inflammatoire_ECN116
(membrane basale glomérulaire). Le mécanisme lésionnel est celui de l’hypersensibilité à complexes immuns. 5.2. Pathogénicité des lymphocytes T Démonstration du rôle pathogène des lymphocytes T (exemple du diabète insulino-dépendant). Mécanisme de cytotoxicité T-CD8.
Année universitaire 20082009
5 (Miseen ligne 23/10/08 Lipcom)Faculté de Médecine MontpellierNîmes
ème 2 cycle/ MIF / Immunopathologie Réaction inflammatoire – item 116Année universitaire 20082009
JacquesClot
6 ( Mise en ligne LIPCOM 23/10/08)
Facultéde Médecine MontpellierNîmes
