MIB Oncologie Item Anatomie Pathologique des tumeurs La cellule cancéreuse Phase locale du cancer
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Niveau: Supérieur
MIB Oncologie : Item 138 – Anatomie Pathologique des tumeurs La cellule cancéreuse - Phase locale du cancer Septembre 2004 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes Pr V COSTES - Pr C MARTY-DOUBLE LA CELLULE CANCEREUSE – PHASE LOCALE DU CANCER PLAN DU COURS I– Généralités, définitions......................................................................................................2 II– Bases moléculaires du cancer.........................................................................................2 A- Prolifération cellulaire normale.................................................................................................. 2 B- Prolifération tumorale : ............................................................................................................... 2 III- Modifications morphologiques et fonctionnelles ..........................................................2 A- Fiche signalétique de la cellule cancéreuse in vitro : ............................................................. 2 B- Le noyau....................................................................................................................................... 3 b1- Modification du noyau en mitose : .......................................................................................... 3 b2 - Le noyau interphasique :........................................................................................................ 3 C - Le cytoplasme : .......................................................................................................................... 3 c1- Le cytosquelette ...................................................................................................................... 3 c2- Le Système Sécrétoire............................................................................................................ 3 D- La Membrane : ............................................................................................................................. 4 d1 - Aspects morphologiques :...................................................................................................... 4 d2 - Aspects dynamiques.............................................................................................................. 4 IV- Phase locale du cancer ....................................................................................................5 A- Etats précancéreux – dysplasie................................................................................................. 5 B- Carcinome in situ ........................................................................................................................ 5 b1 - définition................................................................................................................................. 5 b2 - diagnostic .............................................................................................................................. 5 b3 - évolution................................................................................................................................. 5 C- Le tissu cancéreux ...................................................................................................................... 5 c1- Agencement des cellules cancéreuses................................................................................... 5 c2 - La stroma-réaction ................................................................................................................. 6 D- L'angiogénèse intra-tumorale .................................................................................................... 6 d1 - Les faits d'observation ........................................................................................................... 6 d2 - Les différentes étapes............................................................................................................ 6 d3 - Origine des Facteurs Angiogènes.......................................................................................... 6 E- Conséquences loco-régionales ................................................................................................. 6 Contact enseignant : Pr V COSTES - Mail : v-costes_martineau@chu-montpellier.
Voir
MIB Oncologie : Item 138 – Anatomie Pathologique des tumeurs La cellule cancéreuse - Phase locale du cancer Septembre 2004 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes Pr V COSTES - Pr C MARTY-DOUBLE LA CELLULE CANCEREUSE – PHASE LOCALE DU CANCER PLAN DU COURS I– Généralités, définitions......................................................................................................2 II– Bases moléculaires du cancer.........................................................................................2 A- Prolifération cellulaire normale.................................................................................................. 2 B- Prolifération tumorale : ............................................................................................................... 2 III- Modifications morphologiques et fonctionnelles ..........................................................2 A- Fiche signalétique de la cellule cancéreuse in vitro : ............................................................. 2 B- Le noyau....................................................................................................................................... 3 b1- Modification du noyau en mitose : .......................................................................................... 3 b2 - Le noyau interphasique :........................................................................................................ 3 C - Le cytoplasme : .......................................................................................................................... 3 c1- Le cytosquelette ...................................................................................................................... 3 c2- Le Système Sécrétoire............................................................................................................ 3 D- La Membrane : ............................................................................................................................. 4 d1 - Aspects morphologiques :...................................................................................................... 4 d2 - Aspects dynamiques.............................................................................................................. 4 IV- Phase locale du cancer ....................................................................................................5 A- Etats précancéreux – dysplasie................................................................................................. 5 B- Carcinome in situ ........................................................................................................................ 5 b1 - définition................................................................................................................................. 5 b2 - diagnostic .............................................................................................................................. 5 b3 - évolution................................................................................................................................. 5 C- Le tissu cancéreux ...................................................................................................................... 5 c1- Agencement des cellules cancéreuses................................................................................... 5 c2 - La stroma-réaction ................................................................................................................. 6 D- L'angiogénèse intra-tumorale .................................................................................................... 6 d1 - Les faits d'observation ........................................................................................................... 6 d2 - Les différentes étapes............................................................................................................ 6 d3 - Origine des Facteurs Angiogènes.......................................................................................... 6 E- Conséquences loco-régionales ................................................................................................. 6 Contact enseignant : Pr V COSTES - Mail : v-costes_martineau@chu-montpellier.
- récepteurs inhibiteurs de croissance
- normale facteurs de croissance récepteurs
- carcinome épidermoïde du col utérin sur dysplasie du col
- noyau
- dysplasie
- cellule cancéreuse
- cycle cellulaire
- noyau b1- modification du noyau en mitose
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La cellule cancéreuse - Phase locale du cancer
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LA CELLULE CANCEREUSE – PHASE LOCALE DU CANCER
PLAN DU COURS
I– Généralités, définitions......................................................................................................2
II– Bases moléculaires du cancer.........................................................................................2
A- Prolifération cellulaire normale.................................................................................................. 2
B- Prolifération tumorale :............................................................................................................... 2
III- Modifications morphologiques et fonctionnelles ..........................................................2
A- Fiche signalétique de la cellule cancéreuse in vitro : ............................................................. 2
B- Le noyau....................................................................................................................................... 3
b1- Modification du noyau en mitose : .......................................................................................... 3
b2 - Le noyau interphasique :........................................................................................................ 3
C - Le cytoplasme : .......................................................................................................................... 3
c1
- Le cytosquelette ...................................................................................................................... 3
c2
- Le Système Sécrétoire............................................................................................................ 3
D- La Membrane : ............................................................................................................................. 4
d1
- Aspects morphologiques :...................................................................................................... 4
d2
- Aspects dynamiques.............................................................................................................. 4
IV- Phase locale du cancer....................................................................................................5
A- Etats précancéreux – dysplasie................................................................................................. 5
B- Carcinome in situ ........................................................................................................................ 5
b1 - définition................................................................................................................................. 5
b2 -
diagnostic.............................................................................................................................. 5
b3 - évolution................................................................................................................................. 5
C- Le tissu cancéreux ...................................................................................................................... 5
c1- Agencement des cellules cancéreuses................................................................................... 5
c2 -
La stroma-réaction ................................................................................................................. 6
D- L’angiogénèse intra-tumorale .................................................................................................... 6
d1
- Les faits d’observation ........................................................................................................... 6
d2
- Les différentes étapes............................................................................................................ 6
d3
- Origine des Facteurs Angiogènes.......................................................................................... 6
E- Conséquences loco-régionales ................................................................................................
.
6
Contact enseignant :
Pr V COSTES - Mail : v-costes_martineau@chu-montpellier.fr
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I– Généralités, définitions
La maladie cancéreuse se caractérise par l’envahissement progressif de l’organe d’origine, puis de
l’organisme entier, par un ou plusieurs clone(s) cellulaire(s), devenu(s) immortel(s).
Des anomalies du génome sont responsables de cette immortalisation (= génotype).
Ces clones peuvent perdre, conserver, certaines caractéristiques morphologiques et fonctionnelles
des cellules originelles, ou en acquérir de nouvelles (= phénotype).
Ces modifications vont s’inscrire à la fois dans le noyau, dans le cytoplasme et sur la membrane des
cellules pathologiques.
II– Bases moléculaires du cancer
(Cf. cours du Dr N Boulle).
A- Prolifération cellulaire normale
Facteurs de croissance
Récepteurs membranaires
Le cycle cellulaire normal :
- G1 : Post mitotique. La cellule exerce ses fonctions physiologiques. Durée variable
- S: Duplication de l’ADN
Durée fixe : 1/3 du cycle .
- G2 : Prémitotique, diminution de la synthèse d’ADN, synthèse du fuseau. Durée fixe
- M : Mitose, Durée fixe
- G0 : Réserve. Retour au cycle ou mort.
La cellule n'a le choix qu'entre 3 états :
- La prolifération
- la quiescence ou la différenciation (G0)
- la mort (apoptose)
B- Prolifération tumorale :
Un néoplasme est la conséquence de n'importe quelle anomalie qui perturbe de façon permanente
l'équilibre entre les signaux intracellulaires :
- Activation des voies stimulatrices
- Suppression des voies inhibitrices
La coexistence de plusieurs événements est nécessaire à la transformation cancéreuse. L'activation
de nouveaux oncogènes se poursuit tout au long de la progression tumorale : processus multi-étape.
III- Modifications morphologiques et fonctionnelles
A- Fiche signalétique de la cellule cancéreuse in vitro :
D’un point de vue fonctionnelle on reconnaît aux cellules cancéreuses des propriétés communes qui
les différencient des cellules normales :
1- indépendance vis à vis des signaux de prolifération provenant de l’environnement
2- insensibilité aux signaux anti-prolifératifs
Transducteurs
Facteurs transcriptionnels
Récepteurs
Inhibiteurs de croissance
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3- Résistance à l’apoptose
4- Prolifération illimitée (perte de la sénescence)
5- Capacité à induire l’angiogénèse
6- Capacité d’invasion tissulaire et diffusion métastatique
Ces anomalies fonctionnelles sont l’aboutissement d’un processus multiétapes dans lequel
l’environnement n’est pas neutre. Elles s’accompagnent de modifications morphologiques de la cellule
qui permettent le plus souvent de reconnaître son caractère cancéreux en l’observant au microscope
optique.
Il faut cependant faire 2 remarques :
-
Aucune de ces anomalies morphologiques prises séparément n’est spécifiques
de la
cellule cancéreuse (en dehors pour certains auteurs des figures de mitoses anormales)
- Certaines tumeurs au comportement authentiquement malin sont constituées de cellules
morphologiquement très proche de leur contrepartie normale. D’autre critères morphologiques
(mauvaise limitation, invasion vasculaire…) ou évolutifs (métastases) sont alors nécessaires pour
affirmer la malignité.
B- Le noyau
b1- Modification du noyau en mitose :
- Augmentation du nombre de cellules en mitoses
- Mitoses anormales.
b2 - Le noyau interphasique :
-
Anisocaryose
: inégalité de taille d'un noyau à l'autre.
-
Augmentation du rapport nucléo-cytoplasmique
: l'augmentation de taille du noyau est
supérieure à celle du cytoplasme.
-
Hyperchromatisme
: aspect dense et sombre du noyau lié à une condensation ou à une
augmentation du nombre des chromosomes (aneuploïdie).
- Irrégularités de forme et de contours
- Multinucléation
C - Le cytoplasme :
c1
- Le cytosquelette
Composition à l'état normal :
Microtubules : (20-25) nm : Tubulines, fuseau
Microfilaments : (6-8 nm ) : Protéines contractiles ; actine
Filaments intermédiaires :
- Cyto kératines : cel. épithéliales et mésothéliales
- Vimentine : cel. mésenchymateuse.
Dans la Cellule Cancéreuse :
Conservation mais anomalies de répartition
Pertes de certains constituants
c2
- Le Système Sécrétoire
Anomalies qualitatives et quantitatives des sécrétions, liées directement aux modifications du génome
cellulaire.
Aspects morphologiques
- Anisocytose : inégalité de taille des cellules entre elles
- Vacuole cytoplasmique refoulant le noyau (mucus)
- Cytoplasme clair, optiquement vide (glycogène)
Aspects qualitatifs et quantitatifs
- Variations des sécrétions normales : pic d'immunoglobulines monoclonales dans le myélome.
- Apparition de substances nouvelles
Dérépression d'une synthèse de protéines de type foetal : alpha foetoprotéine, antigène carcino-
embryonnaire = ACE
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Sécrétion inappropriée d'une hormone : sécrétion d'ACTH par les carcinomes neuro-endocrines à
petites cellules du poumon.
- Possibilités de dosages ou d'identification intra tissulaire de substances considérées comme des
marqueurs tumoraux :
Attention :
- L'augmentation anormale d'une sécrétion peut se voir en
condition pathologique non tumorale
.
- Un type de sécrétion n'est
pas spécifique d'un type tumoral.
Notion de paracrinie et d'autocrinie :
- paracrinie : un type cellulaire sécrète un facteur de croissance destiné à un autre type cellulaire;
exemples : les fibroblastes, le système lymphoïde.
- autocrinie : facteurs de croissance propres
D- La Membrane :
Responsable du "sens social" de la cellule : adhérence, échanges...
d1
- Aspects morphologiques :
ME : Irrégularités, microvillosités, bulles, projections...
Modifications des systèmes de jonction
d2
- Aspects dynamiques
Anomalies des molécules d'adhésion :
Il existe 4 familles de molécules responsables de l'adhésion cellulaire :
- Les cadhérines : reconnaissance intercellulaire
- Des molécules apparentées aux immunoglobulines
- Les intégrines : reconnaissance de la matrice extra-cellulaire
- Les sélectines
Rôle
:
- Ces molécules d'adhésion ou CAM (cell adesion molecules) sont responsables de l'adhérence
spécifique des cellules entre elles.
- Elles sont responsables de l'inhibition de contact.
- Elles semblent jouer un rôle dans la ségrégation cellulaire et la formation des tissus (embryologie).
- Leur expression permettrait d'orienter la morphogénie des cellules : épithéliales ou
mésenchymateuses.
- Elles peuvent avoir un rôle de récepteur.
Dans la cellule cancéreuse : Troubles de l'adhérence cellulaire in vitro :
- Perte de l'inhibition de contact
Alors que les cellules normales cessent de se multiplier lorsqu'elle arrive à confluence, les cellules
transformées continuent de se diviser et s'empilent sur plusieurs couches.
- Perte d'adhérence des cellules vis à vis du tissu conjonctif, joue un rôle dans la
dissémination du cancer.
Anomalies des récepteurs membranaires :
- Modifie la réponse aux facteurs de croissance
- Perte des facteurs de régulation
Modifications des enzymes membranaires
- Augmentation des enzymes protéolytiques
Protéases
Glycosidases
Activateurs du plasminogène (urokinase)
- Résultats : dégradation de la substance inter cellulaire
Modification des antigènes de membrane
- Altération des antigènes normaux (AG d'espèces, d'organes ou de tissus).
- Néo antigènes :
AG Embryonnaires : AFP ACE
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AG de différenciation, (spécifiques de tissus ou d'organes)
AG associés aux virus : Cibles pour sérum et lymphocytes des malades
Troubles de la perméabilité
- Troubles du transport : augmentation de perméabilité pour différents cations (Ca+ Mg) qui joue un
rôle dans plusieurs fonctions cellulaires, en particulier la prolifération.
IV- Phase locale du cancer
A- Etats précancéreux – dysplasie
L'OMS distingue :
-
les conditions précancéreuses
, états cliniques associés à un risque significativement élevé de
survenue de cancer.
-
Les lésions précancéreuses,
anomalies histopathologiques qui, si elles persistent suffisamment
longtemps, peuvent aboutir à l'apparition d'un cancer. Ce terme est souvent considéré comme
synonyme de dysplasie dont la définition exacte est : lésion acquise caractérisée par l'association
d'anomalies de maturation, de différenciation et de multiplication d'un tissu épithélial (ex. dysplasie du
col utérin, de la vessie, dysplasie sur gastrite chronique).
Attention : le terme de "dysplasie" a un deuxième sens, plus près de son étymologie (grec :
dysanomalie ; platein : construire) (cf chapitre 7). Il désigne toute lésion résultant d'une anomalie du
développement d'un tissu, d'un organe ou d'une partie de l'organisme (par exemple, dysplasie rénale,
dysplasie dentaire). Il est également utilisé pour désigner certaines maladies constitutionnelles rares,
à caractère malformatif plus ou moins manifeste (exemple : dysplasie fibreuse des os).
Certains cancers apparaissent sur des lésions préexistantes : carcinomes cutanés développés sur
cicatrice (par exemple brûlure), sur kératose solaire ou sur radiodermite ; carcinome épidermoïde du
col utérin sur dysplasie du col. Par ailleurs, un cancer colique se développe plus volontiers à partir
d'un adénome tubuleux ou villeux qu'à partir d'une muqueuse digestive normale.
B- Carcinome in situ
b1 - définition
Ce terme s'emploie pour les carcinomes n'ayant pas franchi la membrane basale de l'épithélium. Tant
que la membrane basale est intacte il ne peut y avoir de métastases.
On peut les observer au niveau :
- Des muqueuses génitales, bronchiques, urinaires
- De la peau
- De la muqueuse digestive
- De la glande mammaire
Les cellules cancéreuses sont capables de dégrader la membrane basale grâce à des enzymes
protéolytiques.
b2 -
diagnostic
Il est microscopique sur des biopsies ou sur des pièces opératoires. En effet il n'y a pas de masse
tumorale et les modifications macroscopiques sont minimes (mais elles peuvent permettre d'orienter
des biopsies et donc de dépister le cancer in situ).
b3 - évolution
- un CIS peut demeurer non invasif pendant plusieurs années
- un CIS évolue spontanément dans la très grande majorité des cas en un carcinome invasif (mais il
existe de très rares régressions spontanées)
- le schéma évolutif "dysplasie
→
CIS
→
carcinome invasif" s'il est très fréquent n'est probablement
pas applicables à tous les carcinomes.
C- Le tissu cancéreux
c1- Agencement des cellules cancéreuses
A l'examen microscopique, les cellules cancéreuses peuvent reproduire la morphologie et
l'organisation architecturale de leurs cellules d'origine. On parle alors de cancers orthoplasiques ou
bien différenciés.
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Dans le cas contraire, on parle de cancers anaplasiques ou indifférenciés.
c2 -
La stroma-réaction
Le tissu cancéreux entraîne des modifications du tissu conjonctif qu'on appelle la stroma réaction.
Le tissu conjonctif est le témoin des affrontements entre tumeur et hôte.
- Le stroma tente de limiter l'invasion :
- infiltrats inflammatoires (défenses immunitaires)
- prolifération fibroblastique
- production de collagène
- La tumeur tente de se nourrir grâce au stroma : angiogénèse.
Cette stroma réaction conditionne beaucoup l'aspect macroscopique du cancer.
Ainsi, le "squirrhe" mammaire et la "linite" gastrique sont des tumeurs où un stroma fibreux très
abondant donne à la tumeur une consistance dure.
Le stroma tumoral peut être le siège de métaplasies (élaboration de cartilage, d'os), de dépôts
amyloïdes (carcinome médullaire de la thyroïde), d'imprégnations calcaires (calcosphérites). Si le
stroma est souvent abondant et facile à voir dans les carcinomes, il est par contre difficile à distinguer
dans les sarcomes.
D- L’angiogénèse intra-tumorale
Le développement d’une tumeur maligne et de ses métastases dépend étroitement de l’angiogénèse.
d1
- Les faits d’observation
- L’angiogénèse est induite par la tumeur elle-même
- Un foyer métastatique non vascularisé arrête sa croissance entre 1 et 2 mm
3
.
- La distance maximum entre un foyer tumoral et un vaisseau ne dépasse pas 150 à 200 microns. Au-
delà, la diffusion de l’oxygène n’est plus possible.
- Dans une tumeur, l’activité mitotique diminue en s’éloignant des vaisseaux.
d2
- Les différentes étapes
- Activation vasculaire : A partir des capillaires ou veinules post-capillaires
rétraction endothéliale et disparition des jonctions
prolifération des cellules endothéliales
- Dissolution de la basale : rôle des protéases : collagénases IV, activateurs du plasminogène
- Migration des cellules endothéliales vers le stimulus angiogène
- Multiplication et élaboration de matériel basal.
formation d’un réseau de fentes et de tubes anastomosés
les constituants du TC ; collagène IV, fibronectine, laminines, sont indispensables.
- Migration de péricytes
d3
- Origine des Facteurs Angiogènes
Les cellules tumorales sont capables, par l'intermédiaire de nombreuses cytokines (FGF,
Angiogénine, TGF...), d'activer un proto-oncogène ETS au niveau des cellules endothéliales et des
fibroblastes du stroma.
L'expression de ce proto-oncogène serait à son tour responsable de la prolifération et de la migration
des cellules endothéliales ainsi que de la sécrétion par ces cellules d'enzymes capables de dégrader
la matrice.
E- Conséquences loco-régionales
Cette phase correspond au développement du processus cancéreux dans l'organe touché. Les
cellules cancéreuses qui ont remplacé les cellules normales du tissu, vont se multiplier, s'organiser,
envahir les tissus avoisinants et entraîner un bouleversement de l'architecture de l'organe, avec
remaniements de la trame conjonctive et constitution de la stroma réaction.
A partir de l'épithélium, le clone tumoral érode la membrane basale et envahit la partie adjacente du
chorion. A ce stade, le carcinome est appelé "micro-invasif". Ces cancers invasifs, très superficiels,
ont un pronostic bien meilleur que celui des cancers plus évolués de même type.
La prolifération tumorale progresse ensuite dans la profondeur du chorion de la muqueuse pour
atteindre le tissu sous jacent : sous muqueuse colique, musculeuse vésicale, hypoderme, bronche.
Dans le tube digestif, il est possible d'individualiser un cancer "intra muqueux" : il s'agit d'un cancer
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envahissant le chorion muqueux sans franchissement de la musculaire muqueuse. Son pronostic est
nettement plus favorable que celui des cancers ayant envahi les couches pariétales plus externes. De
tissu en tissu, la prolifération envahit les différents constituants de l'organe, de proche en proche, par
continuité. Les tissus normaux sont ainsi progressivement remplacés par la formation tumorale. Dans
un organe plein et homogène (foie, reins), elle forme une masse arrondie, unique. Dans un organe
stratifié comme le tube digestif, elle envahit plus ou moins rapidement et successivement les différents
plans (muqueuse, sous muqueuse, musculeuse), ce qui permet de classer l'extension du processus.
A cette phase, la tumeur peut avoir une manifestation clinique par différents mécanismes :
- effet de masse (exemple : distension douloureuse d'une capsule rénale ou hépatique)
- obstruction d'un canal par compression (exemple : ictère par compression du cholédoque par un
adénocarcinome pancréatique)
- effraction d'un canal (exemple : hématurie par envahissement des cavités pyéliques par un
carcinome rénal).
- Envahissement d'un plexus nerveux (exemple : douleurs de l'envahissement du plexus coeliaque par
un adénocarcinome pancréatique). Par contiguïté, la tumeur va envahir les organes voisins et les
structures adjacentes (paroi).
