MIB MT10 Item Traitements médicaux en cancérologie
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Niveau: Supérieur
MIB – (MT10) – Item 141 – Traitements médicaux en cancérologie 1 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes Septembre 2009 W. JACOT Item 141 TRAITEMENTS MÉDICAUX EN CANCÉROLOGIE Dr William Jacot, CRLC Val d'Aurelle Contact enseignant : E-mail :
Voir
MIB – (MT10) – Item 141 – Traitements médicaux en cancérologie 1 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes Septembre 2009 W. JACOT Item 141 TRAITEMENTS MÉDICAUX EN CANCÉROLOGIE Dr William Jacot, CRLC Val d'Aurelle Contact enseignant : E-mail :
- objectif palliatif d'allongement de la survie
- allongement de l'intervalle de temps entre les cycles
- chimiothérapie
- mécanisme d'interaction indirecte
- principes des mécanismes d'action des traitements médicaux
- objectif curatif
- activité cytotoxique des molécules de chimiothérapie
- cycle de division cellulaire
- cellules eucaryotes
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– (MT10) – Item 141 – Traitements médicaux en cancérologie
1
Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes
Septembre 2009
W. JACOT
Item 141
TRAITEMENTS MÉDICAUX
EN CANCÉROLOGIE
Dr William Jacot, CRLC Val d’Aurelle
Contact enseignant :
E-mail : william.jacot@valdorel.fnclcc.fr
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OBJECTIFS
Décrire les grands principes des traitements en cancérologie
Expliquer les effets secondaires les plus fréquents et les plus graves des
traitements, leurs signes d’appel et leur prévention
Plus spécifiquement dans ce chapitre :
-
Connaître les principaux types de traitements médicaux utilisés en cancérologie
-
Connaître les principes des mécanismes d’action des traitements médicaux utilisés en
cancérologie
-
Savoir décrire les principes du gain thérapeutique en chimiothérapie cytotoxique
-
Connaître les principales indications des traitements médicaux dans la stratégie
multidisciplinaire en cancérologie
-
Connaître les principaux effets secondaires liés à l’activité cytotoxique des molécules
de chimiothérapie
-
Connaître le mécanisme d’action et les moyens de prise en charge des nausées et
vomissements liés à la chimiothérapie
-
Connaître les moyens thérapeutiques susceptibles de limiter les effets secondaires liés
à
l’activité
cytotoxique
des
molécules
de
chimiothérapie
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I – LA CHIMIOTHÉRAPIE CYTOTOXIQUE
I.1 – Ce qu’il faut comprendre
1) Le terme de « chimiothérapie » désigne en théorie l’ensemble
des traitements utilisant une molécule
chimique administrée à visée thérapeutique
(chimiothérapie antibactérienne = antibiothérapie,
chimiothérapie cytotoxique anticancéreuse, chimiothérapie antiproductive en psychiatrie, etc.). Par
assimilation, dans le langage courant, le terme de chimiothérapie fait généralement référence à la
chimiothérapie anticancéreuse
. Il s’agit de l’utilisation de molécules chimiques utilisées dans le traitement
du cancer en raison de leurs
propriétés communes de pouvoir détruire des cellules eucaryotes
.
2) En ce qui concerne la chimiothérapie (nous verrons plus loin que ceci n’est pas forcément vrai dans le cas
des thérapeutiques ciblées), les cellules eucaryotes
engagées dans le cycle de division cellulaire
sont la
cible préférentielle des molécules cytotoxiques. Cette observation a deux conséquences importantes :
-
l’efficacité thérapeutique attendue sera d’autant plus importante que le nombre de cellules
tumorales engagées dans le cycle de division cellulaire est élevé
: les tumeurs de croissance lente
seront donc a priori moins sensibles à l’action de la chimiothérapie que les tumeurs à croissance
rapide, et il faudrait envisager de longues durées d’exposition à la molécule cytotoxique pour
contourner ce problème,
-
l’action des drogues cytotoxiques ne se limite pas aux cellules tumorales, mais
concerne également
les tissus normaux
, d’où certains effets secondaires observés. Les tissus normaux les plus concernés
sont bien sûr
ceux dont le renouvellement est le plus rapide
: moelle osseuse hématopoïétique,
phanères, gamètes, épithélium digestif.
3) Le processus tumoral s’associant à de multiples altérations du génome de la cellule tumorale, celles-ci
vont se révéler plus sensibles et généralement dans une plus grande proportion que les cellules saines. Il est
donc possible de créer un
effet différentiel
entre ces deux populations cellulaires. L’absence de spécificité
des molécules de chimiothérapie impose une gestion optimale de ce différentiel entre cellules tumorales et
tissus sains pour obtenir un
gain thérapeutique
.
-
La figure ci-dessous illustre l’évolution théorique recherchée lors de la délivrance de cycles de
chimiothérapie administrés à intervalles réguliers. La séparation des courbes au cours du temps est
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obtenue grâce à deux phénomènes :
un plus grand nombre de cellules tumorales engagées dans le
cycle cellulaire à chaque administration de la chimiothérapie
et
une capacité de récupération
plus importante dans les tissus sains par rapport aux tissus tumoraux
.
-
Un allongement de l’intervalle de temps entre les cycles peut permettre une meilleure récupération
des tissus sains, mais aussi des tissus tumoraux, d’où une perte d’efficacité. D’où l’intérêt d’
essayer
de maintenir les intervalles inter cures planifiés
, bien entendu en l’absence de contre indications à
une reprise de la chimiothérapie.
4) L’action à l’échelon de la cellule des molécules de chimiothérapie s’exerce au niveau de deux cibles
principales
,
l’ADN
et
le fuseau mitotique
:
-
L’inhibition de la réplication de l’ADN peut être obtenue par :
• Une interaction physique, comme avec les agents alkylants (cyclophosphamide, ifosfamide) ou
apparentés (sels de platine) responsables de la création d’adduits inter- et/ou intra-bin au niveau
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de l’ADN, ou des agents intercalants (anthracyclines),
•ou un mécanisme d’interaction indirecte : introduction d’analogues des bases nucléiques (5-FU,
aracytine, gemcitabine), inhibiteurs enzymatiques des topo-isomérases (étoposide, irinotécan,
topotécan).
-
L’inhibition de la dynamique fonctionnelle du fuseau mitotique est réalisée par les alcaloïdes de la
pervenche (inhibant la polymérisation de la tubuline) et les taxanes (stabilisant la tubuline
polymérisée).
I.2 – Les indications
La chimiothérapie peut être utilisée à la phase métastatique ou à la phase localisée de la
maladie cancéreuse.
1)
En phase métastatique, l’utilisation d’un traitement médical pour traiter une maladie générale
apparaît logique :
-
un objectif
curatif
(guérison des patients) ne peut être obtenu que dans environ 5% des cas : il
concerne principalement certaines hémopathies et les tumeurs germinales,
-
la plupart des indications en phase métastatique ont donc un objectif
palliatif
d’allongement de la
survie
(cancers du sein ou de l’ovaire) et/ou encore plus modestement de réduction des
symptômes
(cancers bronchiques ou de la prostate).
2) À la phase localisée de la maladie, la chimiothérapie peut être délivrée :
-
soit après le traitement local à visée curative (chirurgical et/ou radiothérapique) : il s’agit d’une
chimiothérapie dite
adjuvante
dont le but est de
détruire les micro-métastases
présentes dès le
diagnostic, et donc d’augmenter la survie globale des patients (cancers du sein ou du colon) en
diminuant leur risque de récidive,
-
soit avant le traitement local à visée curative : il s’agit d’une chimiothérapie première ou
néo-
adjuvante
, dont le but est également de détruire les micro-métastases, mais aussi de
faciliter le
traitement local
, en réduisant par exemple l’importance de l’acte chirurgical (cancers du sein).
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I.3 – Les modalités d’administration
Les molécules de chimiothérapie sont administrées :
-
par voie le plus souvent
intra-veineuse
: la pose d’une
voie d’abord centrale
est
impérative afin de limiter les
risques d’extravasation
au niveau des veines périphériques
des avant-bras ;
-
d’autres voies d’administration peuvent être utilisées dans des circonstances particulières
: orale (pour certaines molécules), intra-thécale (hémopathies), intra-artérielle (métastases
hépatiques des cancers colo-rectaux),
-
par cycles délivrés à i
ntervalles réguliers
-
selon des posologies le plus souvent adaptées à la
surface corporelle
.
I.4 – Les effets secondaires
La connaissance des effets secondaires de la chimiothérapie a pour principal intérêt de savoir mettre en
oeuvre les mesures de prévention qui permettent d’en limiter l’intensité.
Trois groupes d’effets secondaires peuvent être individualisés :
-
les nausées et vomissements,
-
les effets secondaires liés à l’action cytotoxique sur les tissus sains, présents à des niveaux variables
pour l’ensemble des molécules de chimiothérapie
-
et les toxicités d’organes spécifiques de certaines molécules de chimiothérapie (couples molécule-
organe).
1) Les
nausées et vomissements
(parfois regroupés sous le terme emesis) sont liés à un mécanisme d’action
central (area postrema, en périphérie du quatrième ventricule), généré par des récepteurs périphériques, qui
perçoivent les molécules de chimiothérapie comme des substances étrangères toxiques, et déclenchent le
réflexe du vomissement dans l’objectif de les rejeter. Leur prévention est assurée par l’administration
systématique de différentes familles de molécules anti-émétiques, associées selon le potentiel émétique de la
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molécule ou de l’association de molécules de chimiothérapie utilisée(s). Il s’agit des benzamides substitués,
proches des neuroleptiques (Primperan, Plitican, Anausin et nom de molécules ++++), des sétrons (anti-
récepteurs à la sérotonine), d’un antagoniste sélectif des récepteurs de la substance P neurokinine 1 (NK1)
(aprépitant)
et des corticoïdes qui potentialisent l’action des autres familles. On distingue classiquement les
nausées et vomissements aigus (dans les 24 heures suivant l’administration de la molécule de
chimiothérapie), les nausées et vomissement retardées (de 24 heures à 5 jours post-chimiothérapie) et les
nausées et vomissements anticipatoires, réagissant favorablement à un traitement anxiolytique.
2) Les effets secondaires liés à l’action cytotoxique concernent :
-
La
moelle osseuse hématopoïétique
, avec la survenue possible d’anémie, neutropénie et
thrombopénie ;
o
Le risque de
neutropénie
est généralement maximal entre le huitième et le quinzième jours
post administration. Le risque de complication (neutropénie fébrile) est proportionnel à la
profondeur de la neutropénie et à sa durée. La survenue d’une neutropénie de grade 3 ou plus
(< 1000 éléments/mm
3
) compliquée de fièvre est une urgence médicale nécessitant une
hospitalisation pour antibiothérapie parentérale. La prévention de la neutropénie peut être
assurée par l’administration de facteurs de croissance granulocytaires (le G-CSF) en
prévention primaire en cas de forte probabilité de neutropénie fébrile, ou en prévention
secondaire après un premier épisode d’aplasie.
o
L’apparition d’une
anémie
est généralement plus tardive, vu la durée de vie moyenne d’un
globule rouge. Sa prévention repose sur la correction d’une carence martiale associée ou d’un
foyer inflammatoire sous-jacent. Son traitement curatif inclut l’administration d’
érythropoïétine recombinante (action lente en 4 à 6 semaines) et la transfusion globulaire,
d’action rapide, généralement réservé à des anémies sévères ou décompensant des
comorbidités.
o
Le risque de
thrombopénie
est généralement maximal entre le huitième et le quinzième jour
post administration. Le risque de complications hémorragiques est proportionnel à la
profondeur de la thrombopénie et à sa durée. Une thrombopénie sévère ou symptomatique
peut nécessiter des transfusions plaquettaires ;
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-
les épithéliums digestifs, avec la survenue de
mucite
et de
diarrhée
; la prévention est limitée à des
bains de bouche bicarbonatés. La recherche et le traitement d’une surinfection mycotique (Candida
albicans le plus souvent) ou virale (herpétique) d’une mucite doit être systématiquement envisagé.
-
les phanères, et plus particulièrement les follicules pileux du cuir chevelu, dont la destruction
entraîne une
alopécie
, réversible à l’arrêt du traitement, de prévention difficile (casque réfrigérant
réduisant la fréquence et la vitesse d’apparition),
-
les
gamètes
, avec la survenue chez l’homme d’une azoospermie nécessitant une cryoconservation de
sperme chez les patients jeunes. Chez les femmes, risque de ménopause chimio-induite.
2)
Les principaux tissus sensibles à l’action toxique de certaines molécules sont :
-
le
rein
: le
cisplatine
, en l’absence d’une hyperhydratation sodée, entraîne une insuffisance rénale
aiguê irréversible ; le
méthotrexate
est pourvoyeur de néphropathies tubulaires, prévenues par une
alcalinisation des urines ;
-
l’
urothélium
: les
alkylants
(cyclophosphamide et ifosfamide) à dose cytotoxiques se révèlent
toxiques pour l’urothélium (cystite hémorragique), via un de leur métabolite, l’acroléine. La
prévention de cette toxicité repose sur une hydratation alcaline et l’administration concomitante
d’uromitexan (Mesna), qui va chélater l’acroléine au niveau urinaire ;
-
le
coeur
: les
anthracyclines
ont une toxicité cumulative sur le myocarde qui nécessite une
surveillance régulière, échographique ou scintigraphique,
de la fonction ventriculaire ; un produit, le
dexrazoxane, peut permettre de limiter cette toxicité ;
-
le
système nerveux périphérique
: des doses cumulées de
poisons du fuseau
(alcaloïdes de la
pervenche et taxanes) et des
sels de platine
peuvent être à l’origine d’une neuropathie périphérique ;
-
le
poumon
, au niveau duquel peut se développer une fibrose interstitielle après des doses cumulées
importantes de
bléomycine
.
II – LES THÉRAPIES CIBLÉES
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Les progrès réalisés dans la compréhension des mécanismes de la cancérogenèse ont permis d’identifier, au
moins en partie, les
anomalies moléculaires spécifiques
présentes dans les cellules cancéreuses et
responsables de la maladie. Lorsqu’une anomalie moléculaire est identifiée dans un pourcentage significatif
d’un type de tumeur donnée, qu’elle se révèle
différentiellement exprimée entre les tissus sains et le tissu
tumoral
et que son ciblage permet de modifier l’histoire naturelle de ladite tumeur, il est possible de
développer une molécule ciblant spécifiquement cette anomalie. On parle alors de
thérapeutique ciblée
. Le
développement d’anticorps monoclonaux et de petites molécules ciblées sur ces anomalies moléculaires et
inhibant leur activité a permis de compléter l’arsenal des traitements médicaux utilisés en cancérologie. Ces
thérapies ciblées, par définition plus spécifiques des cellules tumorales, sont, en pratique, souvent associées
à la chimiothérapie cytotoxique. Elles ont permis d’augmenter l’efficacité des traitements sans en majorer la
toxicité de façon trop importante (mais tout en possédant des toxicités propres, généralement distinctes des
toxicités classiques de la chimiothérapie cytotoxique), mais sont généralement limitées à une sous
population tumorale au sein d’un type de cancer donné.
Deux ciblages ont plus particulièrement donné des molécules reconnues comme efficaces en clinique et
utilisés en pratique quotidienne, l’utilisation d’
anticorps monoclonaux
dirigés contre des cibles
membranaires et les
inhibiteurs de la fonction tyrosine kinase
, diffusant à l’intérieur des cellules
tumorales et inhibant la fonction de ces enzymes responsables de la transduction du signal.
Voici quelques exemples de thérapies ciblées utilisées en pratique quotidienne :
1-
Ciblage des récepteurs de la famille HER
i.
le trastuzumab (Herceptin
R
) est un anticorps monoclonal dirigé contre la molécule cerb-B2 (ou
HER-2/Neu), récepteur de facteur de croissance à activité tyrosine kinase, dont le niveau
d’expression est augmenté dans environ 15% des cancers du sein, par un mécanisme
d’amplification génique (cancers du sein dits HER-2 surexprimé ou amplifié) ; l’association du
trastuzumab à la chimiothérapie a permis d’augmenter le survie des patientes ; il peut être utilisé
en situation métastatique ou adjuvante.
ii.
le cetuximab (Erbitux
R
) est un anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur transmembranaire
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du facteur de croissance appelé Epidermal Growth Factor (EGF ou HER-1) et est indiqué dans le
traitement des cancers du colon métastatiques ainsi que dans les cancers ORL.
iii.
l’erlotinib (Tarceva
R
) est une molécule inhibitrice de l’action enzymatique tyrosine kinase du
récepteur de l’EGF et est utilisé dans le cancer bronchique localement avancé ou métastatique.
iv.
le lapatinib (Tyverb
R
) est une molécule inhibitrice de l’action enzymatique tyrosine kinase du
récepteur de l’EGF et du récepteur HER-2. Il est utilisé dans le cancer du sein HER-2
surexprimé, au stade métastatique.
2-
Certaines thérapies ciblées ont pour cible non pas la cellule tumorale proprement dite, mais son
environnement. C’est le cas des traitements visant à perturber les mécanismes de néo-angiogenèse que
les cellules tumorales mettent en place au cours de leur développement pour assurer leur apport
nutritionnel, ces thérapies sont dites anti-angiogèniques :
i.
le bévacizumab (Avastin
R
) est un anticorps monoclonal dirigé contre l’un des principaux facteurs
de croissance impliqués dans les processus de néo-angiogenèse, le Vascular Endothelial Growth
Factor
(VEGF)
;
il
utilisé
dans
le
traitement
des
cancers
du
colon, du sein et bronchiques au stade métastatique.
ii.
le sorafénib (Nexavar
R
) et le sunitinib (Sutent
R
) sont deux petites molécules inhibitrices la
fonction tyrosine kinase du récepteur du VEGF ; ils sont indiqués dans le cancer du rein au stade
métastatique.
3-
l’imatinib (Glivec
R
) est une molécule inhibitrice de la fonction tyrosine kinase des protéines kinases c-
abl et c-kit et est prescrite dans les leucémies myéloïdes chroniques (pathologie associée à une
protéine de fusion abl-BCR, avec des résultats spectaculaires) et les tumeurs stromales digestives
(GIST), présentant très fréquemment une surexpression de c-kit.
4-
l’anticorps monoclonal anti-CD20 (Mabthéra
R
) est utilisé dans le traitement de certaines hémopathies
malignes, notamment les lymphomes malins non hodgkiniens, présentant un taux important de CD20 à
la surface cellulaire.
Cette liste reste très évolutive, les thérapeutiques ciblées étant actuellement le champs de recherche et de
développement le plus productif en oncologie.
III – L’HORMONOTHÉRAPIE
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Elle peut être considérée d’une certaine façon comme
la plus ancienne des thérapies ciblées
dans la
mesure où son principe repose sur l’
inhibition des récepteurs hormonaux
(aux
estrogènes
ou aux
androgènes
) que certaines cellules tumorales ont la propriété de posséder et d’utiliser pour leur
développement et leur survie.
Il existe une certaine confusion sur le terme, car il ne s’agit pas au sens
propre d’une hormonothérapie mais d’un traitement anti-hormonal, bloquant soit la sécrétion hormonale,
soit l’action de l’hormone concernée au niveau de son récepteur cellulaire.
Les trois principales localisations tumorales concernées sont le cancer du
sein hormonodépendants
(présentant une expression significative des récepteurs hormonaux au sein des cellules tumorales, environ
2/3 des cas), le cancer de la
prostate
et le cancer de l’endomètre. L’hormonothérapie peut être utilisée en
situation adjuvante ou métastatique. Un pré requis reste la détermination de la présence de la cible (récepteur
hormonal) au niveau des cellules tumorales.
L’action anti-hormonale peut être obtenue par :
1) une
suppression de la fonction gonadique
, chirurgicale (ovariectomie, pulpectomie) ou médicale (agoniste LH-
RH). Les agonistes LH-RH (Décapeptyl
R
, Enantone
R
, Zoladex
R
) provoquent une désensibilisation des récepteurs de
l’hypophyse au LH-RH, de sorte que la sécrétion de LH n’est plus effective.
2) des
antagonistes des récepteurs
aux estrogènes comme le tamoxifène (Nolvadex
R
) ou le fulvestran (Faslodex
R
),
ou aux androgènes comme le bicalutamide (Casodex
R
).
3) des
inhibiteurs de l’aromatase
(anastrozole, exemestane, létrozole) qui convertit les androgènes surrénaliens
(testostérone et androstènedione) en estrogènes dans les tissus périphériques et les cellules tumorales. Ces
médicaments sont donc indiqués en période post-ménopausique chez les patientes atteintes d’un cancer du sein
hormono-sensible. Avant la ménopause, la source oestrogénique liée à l’aromatase reste minoritaire par rapport à la
production ovarienne, et ces médicaments ne peuvent donc pas espérer induire un effondrement suffisant du taux
d’oestrogénes circulants.
CONCLUSION
Les traitements médicaux du cancer font appel à un arsenal thérapeutique de plus en plus diversifié, à efficacité
croissante, cependant la spécificité des effets secondaires associés à ces traitements, ainsi que la fenêtre
thérapeutique restreinte de certains d’entre eux (chimiothérapie) nécessitent une bonne connaissance de ces
traitements et une prise en charge au sein de réseaux spécialisés et une concertation multidisciplinaire afin de
garantir au patient une prise en charge optimale.
