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MB7 : Anatomie pathologique A1- Maladies de surcharges Janvier 2007 P. Baldet 1 Faculté de Médecine Montpellier - Nîmes SÉMÉIOLOGIE MORPHOLOGIQUE DES MALADIES DE SURCHARGES 1. Généralités – Définitions On regroupe sous le terme générique de « Maladies de Surcharges », toutes les affections qui résultent d'une accumulation dans l'organisme de substances en excès, normales ou pathologiques. ? Les surcharges sont dites « exogènes », lorsqu'elles résultent de l'introduction dans l'organisme de substances qui lui sont étrangères. Cette introduc- tion peut être accidentelle (poussières, produits chimiques…) ou volontaire (médicaments, matériel de prothèses secondairement dégradé…). Elles peuvent aussi traduire le dérégulation du processus d'absorption d'une substance normale, nécessaire à l'organisme. C'est le cas de la surcharge ferrique ou hémochromatose, qui est due à une anomalie la barrière intestinale, qui laisse passer le fer en excés. ? Les surcharges sont dites « endogènes » lors- qu'elles portent sur les constituants majeurs, nor- maux ou altérés, des cellules et des tissus : protéi- nes, lipides, glucides …Elles résultent alors du dys- fonctionnement d'une ou plusieurs chaînes méta- boliques, souvent en rapport avec un déficit ou une anomalie enzymatique d'origine congénitale. Ce groupe est le plus important en pathologie, par sa fréquence et ses incidences cliniques. Ces affec- tions se présentent comme des maladies généra- les, touchant tous les organes, ou comme des ma- ladies localisées.

tion

cellule

toxine di- recte pour la cellule

mécanismes généraux des lésions pulmonai

fer en excés

substances exogènes

maladie

surcharges

particule

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SÉMÉIOLOGIE MORPHOLOGIQUE DES MALADIES DE SURCHARGES par la veine porte. Dans l’hépatocyte, ils sont esté-1. Généralités – Définitions rifiés en triglycérides, transformés en cholestérol ou phospholipides, ou oxydés en corps cétoniques. On regroupe sous le terme générique de « Maladies Pour sortir de la cellule, ils sont complexés aux de Surcharges », toutes les affections qui résultent d’une apoprotéines, pour former les lipoprotéines. accumulation dans l’organisme de substances en excès, Une anomalie portant sur chacune de ces étapes normales ou pathologiques. métaboliques, détermine une accumulation intra-Les surcharges sont dites« exogènes »,lorsqu’elles cellulaire pathologique de triglycérides, qui caracté-résultent de l’introduction dans l’organisme de risela stéatose. substances qui lui sont étrangères. Cette introduc-Les causes de la stéatose sont multiples : malnutri-tion peut être accidentelle (poussières, produits tion, toxiques ou médicaments, diabète sucré, obé-chimiques…) ou volontaire (médicaments, matériel sité…Une place à part doit être réservée à l’alcool, de prothèses secondairement dégradé…). Elles dont l’action toxique altère les fonctions mito-peuvent aussi traduire le dérégulation du processus chondriales et d’absorption d’une substance normale, nécessaire à lysosomiales des hépatocytes l’organisme. C’est le cas de la surcharge ferrique ou Traduction morphologique : hémochromatose, qui est due à une anomalie la Macroscopie. Comme la plupart des sur-barrière intestinale, qui laisse passer le fer en excés.o charges, la stéatose se traduit par unehé-Les surcharges sont dites« endogènes » lors-patomégalie progressive.Dans les for-qu’elles portent sur les constituants majeurs, nor-mes pures, la forme générale de l’organe maux ou altérés, des cellules et des tissus : protéi-est conservée, avec une capsule qui reste nes, lipides, glucides …Elles résultent alors du dys-lisse et brillante. Avec le temps, le foie fonctionnement d’une ou plusieurs chaînes méta-prend une teinte jaunâtre de plus en plus boliques, souvent en rapport avec un déficit ou une marquée et devient anormalement mou. anomalie enzymatique d’origine congénitale. Ce La tranche de section, telle qu’on peut groupe est le plus important en pathologie, par sa l’observer sur une pièce opératoire ou au-fréquence et ses incidences cliniques. Ces affec-topsique, a une couleur jaune vif caracté-tions se présentent comme desmaladies généra-ristique et parfois un aspect huileux.les, touchant tous les organes, ou comme desma-Microscopie. -Le diagnostic de stéatose est ladies localisées. Dans ce dernier cas, le foie, leo posé sur la ponction biopsie de foie, qui système nerveux sont des cibles privilégiées. permet également d’en préciser l’importance. La surcharge en triglycérides La plupart des surcharges sont des« maladies se traduit par une augmentation de vo-cellulaires ».Plus rarement, les substances pathologi-lume des hépatocytes. Le cytoplasme se ques s’accumulent dans le «milieu extra-cellulaire» remplit de micovacuoles claires, qui fu-ou « tissu conjonctif ». sionnent en unemacrovacuole unique, Cette distinction est fondamentale, car les mécanismes qui occupe toute la cellule, en refoulant le lésionnels et les conséquences pathologiques, sont très noyau. Habituellement ces critères sont différents. suffisants pour le diagnostic. En cas de doute avec une autre surcharge vacuo-laire, (hydrique ou glycogénique), on peut effec-2. Les surcharges cellulaires tuer une coloration spécifique des triglycérides ( Soudan IV, Oil Red O).Cette recherche doit être 2.1. Les grands modèles de surcharges endogènes : réalisée sur des coupes à congélation, car les sol-exemples du foie vants de l’histologie conventionnelle mobilisent les graisses. 2.1.1. Foie et Triglycérides : la stéatose La stéatose débute habituellement dans le région Définitions et mécanismes :Le foie occupe une centro-lobulaire. En principe, elle est réversible, si place centrale dans le métabolisme des triglycéri-la cause en est supprimée. Dans les cas graves, elle des. Les acides gras libres, d’origine intestinale ou progresse vers la périphérie. Les hépatocytes peu-provenant du tissu adipeux, sont acheminés au foie

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vent se rompre et les vacuoles lipidiques fusionner pour donner des « kystes graisseux ». Parfois, la biopsie de foie permet de préciser l’étiologie. Ainsi, au cours de la stéatose alcooli-que, on observe dans les cellules des inclusions éosinophiles granulo-filamenteuses, appelées corps de Mallory, qui résultent de la désorganisa-tion des filaments intermédiaires de cytokératines, sous l’action directe de l’alcool. Au contact de ces cellules dégénératives, s’accumulent des polynu-cléaires neutrophiles et des petits lymphocytes. Le risque évolutif est lié à la nécrose cellulaire, gé-nératrice de fibrose, puis de cirrhose. 2.1.2. Foie et « maladies lysosomiales » Définitions et mécanismes :Le terme de « mala-dies lysosomiales » ou « thésaurismoses lysosomia-les », désigne tout un ensemble de surcharges liées à undéficit congénital d’une ou plusieurs en-zymes,contenues dans les lysosomesA l’état normal, le système lysosomial, se comporte un véritable « tube digestif cellulaire ». Par ses hy-drolases acides, il assure la dégradation des subs-tances ingérées par la cellule (hétérophagie), la dé-gradation des organites cellulaires en cours de re-nouvellement (autophagie), et le métabolisme in-termédiaire de nombreuses substances, lipidiques, glucidiques etc… En cas de déficit enzymatique, ou des protéines liées à ces enzymes, les métabolites intermédiaires, insolubles et partiellement dégradés, s’accumulent dans les vacuoles lysosomiales. Ces organites anormalement volumineux et nombreux, finissent par perturber le fonctionnement normal de la cel-lule. Ces déficits peuvent toucher de multiples chaînes métaboliques et à ce titre, constituent le groupe le plus complexe des maladies de surcharge. Il s’agit de «maladies générales», touchant tou-tes les cellules de tous les organes, mais avec des cibles préférentielles, qui varient en fonction de la nature du déficit et de la distribution tissulaire de l’enzyme considéré. Le foie, le système nerveux, les muscles, striés ou cardiaque, sont touchés avec une particulière fré-quence. Dans tous les organes, les cellules du tissu conjonc-tif, les macrophages, les cellules endothéliales, par-ticipent à la surcharge. En fonction de la nature biochimique du matériel accumulé, on peut individualiser au sein des mala-dies lysosomiales, trois groupes majeurs : les glyco-génoses, les sphingolipidoses ou dyslipoïdoses, et les mucopolysaccharidoses. - Les Glycogénoses sont liés à un déficit d’enzymes impliquées dans la synthèse ou la dégradation séquentielle du glycogène. Le foie

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le muscle et parfois le myocarde sont les cibles préférentielles. - Les Sphingolipidosesforment un groupe d’une particulière complexité A l’état normal, les sphingolipides ou lipides complexes sont combinés à d’autres substances, glucides, acide phosphorique, acides aminés…et sont des constituants majeurs des membranes cellulai-res. L’études des affections relève de la spécia-lité et ne sera pas abordée ici. On citera sim-plement dans l’exemple de la maladie de Gau-cher qui répond à un déficit en glucocérébro-sidase, à transmission autosomique dominante. Le foie, la rate et la moelle osseuse, le système nerveux, constituent des localisations majeurs. - Les Mucopolysaccharidoses regroupent toutes les anomalies de la dégradation des mu-copolysaccharides. Elles touchent tous les or-ganes, puisque ces substances, qui sont des constituants majeurs du tissu conjonctif, sont distribuées dans tous l’organisme. En plus d’une atteinte hépatique et nerveuse, on a ici des localisations squelettiques, qui en traînent des déformations caractéristiques. :Traduction morphologique L’expression mor-phologique et clinique de ces maladies est étroite-ment liée à la gravité et à l’ancienneté du déficit en-zymatique.Dans les formes graves, l’hépatomégalie est pré-coce, parfois même congénitale. Dans les déficits incomplets, au contraire, la surcharge se constitue lentement et la révélation peut se faire tardivement, chez l’adulte. Cette hépatomégalie est diffuse, régu-lière, sans caractères macroscopiques spécifiques. Habituellement, la ponction biopsie de foie est ré-alisée pour faire un bilan des lésions, la caractérisa-tion du déficit enzymatique étant assurée par les dosages biologiques. Toutefois dans les formes frustes et/ou à révéla-tion tardive, la biopsie d’une hépatomégalie en ap-parence isolée, peut conduire au diagnostic. Dans tous les cas, la morphologie générale est identique. Les hépatocytes sont encombrés de va-cuoles de taille variable et à tendance confluente. Contrairement à la stéatose, leur contenu est hété-rogène, granuleux, filamenteux ou feuilleté. Très souvent, la surcharge intéresse les autres cons-tituants du foie : cellules endothéliales et cellules de Kuppfer, cellules conjonctives des espaces portes, macrophages… L’identification du matériel pathologique peut être réalisée en microscopie électronique ou par les techniques immunohistochimiques. 2.1.3. Foie et surcharges pigmentaires Définitions et généralités :Le terme de pigment, s’applique à un ensemble hétérogène, de substan-

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ces de nature chimique différente, qui ont en commun la propriété d’êtrecoloréeset de ce fait, de modifier la teinte des organes et tissus dans les-quelles elles s’accumulent.Lespigments exogènes, comme les particules de carbone, n’entraînent une maladie de surcharge que des conditions d’exposition très particulières. C’est le cas de l’empoussièrage pulmonaire, obser-vé chez les mineurs où les particules de carbone sont souvent associèes à la silice. (voir chapitre II-3). Les pigments endogènesles plus importants en pathologie, sont la bile, les pigments ferriques ou hémosidérine et la mélanine. Les surcharges biliai-res et ferriques ont un impact hépatocytaire majeur. La surcharge mélanique est liée à la pathologie des mélanocytes cutanés et ne sera pas envisagée ici. Traduction morphologique des surcharges pigmentaires La surcharge biliaire.La bile, est le produit final o du métabolisme de la bilirubine. Après conju-gaison par l’hépatocyte, elle est excrétée dans les voies biliaires intra-hépatiques, puis ache-minée au tube digestif par les voies biliaires ex-tra-hépatiques. Un excès de production, une anomalie de la conjugaison ou une rétention de la bile, se traduisent par une coloration de la peau et des conjonctives (ictère) et par une surcharge hépatique ou cholestase. Il est classique de regrouper les affections icté-rigènes en trois grandes catégories : les ictères pré-hépatiques, liés à la mise en circulation d’un excès de bilirubine libre (maladies hémo-lytiques, résorption d’hémorragies graves…), les ictèreshépatocytaires(hépatites, aigues ou chroniques, cirrhoses, déficits enzymati-ques…) et les ictèrespost hépatiques, liès à une pathologie des voies biliaires (malforma-tion, inflammation, lithiase, tumeur, compres-sion…). Dans les formes graves, les pigments biliaires diffusent dans tout l’organisme. Le rein est très rapidement touché avec accumula-tion de cylindres pigmentaires, dans les tubes. Dans le foie, lacholestaseresponsable est d’un surcharge cellulaire, surtout observée dans les formes hépatocytaires et post hépati-ques. - Macroscopie.L’expression mor-phologique, dépend de lasévérité, de l’ancienneté et de lacausela de cholestase. Dans les formes pures, la taille et la forme du foie ne sont pas modifiés et sa surface reste lisse. Par contre, il présente une coloration jaune verdâtre, qui vire au vert foncé ou au noir, dans les formes sévères et anciennes.

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- Microscopie.Dans une ponction biopsie de foie, les pigments biliaires sont facilement identifiés, par leur co-loration brun-verdâtre à noire. On les observe dans le cytoplasme des hépa-tocytes, qui augmentent de volume et deviennent micro-vacuolaires (dégé-nérescencespumeuse). Des «thrombi biliaires», de forme al-longée sont visibles dans les canalicu-les inter-hépatocytaires, dilatés. La rupture hépatocytaire est possible et aboutit à la formation debi-« lacs liaires». Les pigments ainsi libérés peuvent être phagocytés par les cel-lules de Kupffer. Au niveau des espaces portes, la cholestase en-traîne une prolifération des canaux biliaires, et parfois un œdème avec un infiltrat inflamma-toire à polynucléaires neutrophiles. L’évolution vers une fibrose portale est possi-ble. Dans les ictères obstructifs, les voies bi-liaires participent à la surcharge La lumière de ces canaux est distendue par un matériel bi-liaire en rétention, qui peut se calcifier et don-ner des calculs pigmentaires. La surcharge ferrique :La surcharge ferrique ou hémochromatose, résulte, soit d’un défaut gé-nétique responsable d’une absorption entérale excessive de fer (hémochromatose généti-que ou héréditaire), soit d’un excès de fer lié à une pathologie bien identifiée (thalassémie, maladies chroniques du foie…), ou à des transfusions répétées, l’ensemble caractérisant leshémochromatoses secondaires.Chez l’adulte, la quantité de fer corporel total, varie de 2 à 6 grammes ; 0.5 grammes environ sont stockés dans l’hépatocyte. Dans l’hémochromatose génétique, la charge ferri-que peut atteindre 50 grammes, dont plus du tiers s’accumule dans le foie, qui apparaît comme la cible privilégiée dans cette maladie. Il s’agit d’une maladie générale, qui, par ordre de sévérité décroissante, par ses conséquences fonctionnelles, touche le pancréas, le myo-carde, les glandes endocrines, les articulations, la peau. Dans tous les tissus pathologiques, le fer s’accumule sous la forme degranules d’hémosidérine, pigment de coloration jaune-brillant à brun, bien mis en évidence par laco-loration de Perls, largement utilisée pour le diagnostic histologique. - Macroscopie.En début d’évolution, le foie est légèrement augmenté de volume, de coloration brun-rouille. Avec l’installation d’une

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cirrhose qui est la complication ma-jeure immédiate, il perd progressive-ment son aspect lisse et sa surface devient granuleuse. Sur une tranche de section, la modification de colora-tion est très nette et diffuse. Le fi-brose progressive aboutit à l’installation d’unecirrhose micro-nodulaire. - Microscopie.Le fer s’accumule ini-tialement dans le cytoplasme des hé-patocytes péri-portaux, sous la forme de granules pigmentaires d’hémosidérine, de coloration brune. La surcharge débute dans la région péri-portale, puis s’étend à tout le lo-bule. On observe aussi une pigmenta-tion de l’épithélium des canaux bliliai-res, et des cellules de Kupffer. Le fer se comporte comme une toxine di-recte pour la cellule. Il n’y a aucune réaction inflammatoire mais par contre, des septa fibreux se dévelop-pent lentement, qui aboutiront à la constitution d’une cirrhose microno-dulaire. La teneur en fer peut être mesurée sur du tissu non fixé. A l’état normal, le foie renferme moins de 36μmol/g. Dans l’hémochromatose génétique, la charge hépatocytaire s’élève progres sivement.Des concentrations hépati ques supérieures à 70μmol/g sont associées à la fibrose ou à la cirrhose 2.2. Evolution et traduction clinique des surcharges endogènes Quel que soit le type de surcharge, au niveau de l’hépatocyte, le modèle évolutif général est identique, avec deux phases bien distinctes, qui conditionnent l’expression clinique de la maladie. 2.2.1. La phase compensée Elle correspond à la période de constitution de la surcharge. L’hépatocyte est de taille normale ou hyper-trophique, sans retentissement majeur sur l’architecture tissulaire. Il n’y a, en particulier, ni réaction inflamma-toire ni fibrose. Sa durée dépend de multiples facteurs : nature et toxici-té de la substance pathologique, gravité du déficit en-zymatique, gravité de la maladie causale… Ces notions peuvent être illustrées avec quelques exem-ples : - La stéatose peut se constituer de manière rapide dans les atteintes toxiques. Au contraire, elle pro-gresse plus lentement dans les maladies chroniques

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du foie. Elle peut aussi être réversible, lorsque la cause a été supprimée. Enfin, le potentiel fibrogène de la stéatose est incomparablement plus faible que celui de la surcharge ferrique, dans laquelle la phase compensée sera plus courte, étant donné la cyto-toxicité du fer. -Dans les maladies lysosomiales, le déficit en-zymatique congénital est parfois incomplet. Dans ces formes, la surcharge hépatique se consti-tue plus lentement, avec une phase de tolérance qui peut être très longue, puisque parfois l’affection ne se révèle qu’à l’âge adulte. 2.2.2. La phase décompensée Elle se caractérise par l’apparition des lésions cellu-laires et tissulaires, responsables des complications, observées en clinique.Deux phénomènes nouveaux apparaissent : la nécrose cellulaire et l’activation du tissu conjonctif. - La nécrose hépatocytaire,le contenu cy- libère toplasmique et c’est ainsi que se constituent les « lacs biliaires », dans le foie de cholestase. Au contact du matériel libéré, se développe uneréac-tion inflammatoire, associant en proportions va-riables, polynucléaires neutrophiles ou éosinophiles, lymphocytes, macrophages…L’intensité de cette ré-action varie également, en fonction de la nature chimique de la surcharge ; elle est très faible dans la surcharge ferrique, plus marquée dans certaines stéatoses. - L’activation fibroblastiqueest liée à de multiple facteurs, nécrose cellulaire, réaction inflammatoire, toxicité de la surcharge… Dans l’hémochromatose, elle apparaît précocement, en raison de la toxicité du fer. Elle se traduit par le développement desepta col-lagènes (ou fibreux) qui, dans un premier temps épaississent la trame conjonctive normale qui sépare les travées d’hépatocytes, ou élargissent les espaces portes. La croissance des septa aboutit au décou-page des lobules. La fusion des septa de lobules voi-sins va entraîner l’isolement denodule d’hépatocytes, qui marque le début de lacirrhose. Ce processus de transformation nodulaire est ag-gravé par la régénération anarchique des hépatocy-tes nécrosés.Selon la taille de ces nodules, qui de-viennent macroscopiquement visibles, on individua-lise lescirrhoses micronodulaires,avec des nodu-les de l’ordre de quelques millimètres, et lescirrho-ses macronodulaires, avec des nodules centimétriques. Enfin, on peut observer le développement d’un carcinome hépatocellulaire.Il s’agit d’une com-plication classique de la cirrhose de l’hémochromatose. Chez ces sujets en effet, le ris-que est 200 fois plus élevé que dans la population générale.

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2.3. Les grands modèles de surcharges exogènes : exemples du poumon Une substance exogène, s’accumule dans les cellu-les, lorsque celles-ci ne possèdent pas le capital enzyma-tique pour la dégrader, ou que, par sa taille ou sa nature chimique, elle est impossible à éliminer. Les substances exogènes peuvent être introduites dans l’organisme par les vois naturelles (empoussièrage pulmonaire par inhalation), de manière accidentelle (effraction cutanée, injection), ou par voie chirurgicale (dégradation des prothèses). Toutes les surcharges exogènes, mettent d’abord en jeu le système deshistiocytes macrophages, chargé de la détersion des particules exogènes par phagocytose et de leur dégradation enzymatique. Ces cellules mobiles, transportent les particules jusqu’aux ganglions où se produit l’information antigénique du système immuni-taire. Dans ces affections, ce système « est débordé ». La dégradation et parfois le drainage, sont impossibles et le matériel pathologique va s’accumuler dans les tissus et les ganglions lymphatiques satellites. Cette accumulation déclanche uneréaction inflammatoire et unefibrose d’intensité variable. 2.3.1. Mécanismes généraux des lésions pulmonai-res L’inhalation massive de particules exogènes déter-mine une pathologie réactionnelle de nature variable, pouvant conduire à l’insuffisance respiratoire chroni-que. Ces affections sont regroupées sous le terme géné-rique depneumoconioses. Les premières formes décrites étaient liées à l’inhalation departicules minérales, lors d’expositions professionnelles prolongées. Les plus connues sont l’anthracoseet lasilicosedes mineurs. Plus rarement, il s’agit d’une exposition aux poussières de fer (sidé-rose), de baryte (barytose) ou d’étain (stanose). Pour toutes ces pathologies, une législation stricte, diminuant l’exposition, a entrainé une baisse de fréquence. Par la suite, on a élargi le concept de pneumoconioses, aux particules organiques (moisissures, particules végé-tales…), puis aux fumées et vapeurs toxiques (benzène, ammoniaque, oxyde nitreux…), c'est-à-dire aux mala-dies liées à la pollution. De ce fait, les manifestations cliniques rattachées à ces pathologies sont multiples ; asthme, oedème pulmo-naire, pneumonie d’hyper-sensibilité et même syndrome de détresse respiratoire aigue. Le risque majeur reste l’évolution vers unefibrose pulmonaire, conduisant à l’insuffisance respiratoire chronique. La gravité des lésions anatomiques dépend de plu-sieurs facteurs souvent intriqués : -Quantité des poussières, retenues dans le poumon.

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Elle est déterminée par la concentration des particu-les dans l’air inspiré et de la durée d’exposition. Il s’agit depathologies cumulatives,qui peuvent être prévenues par des mesures de protection. -Taille et forme des particules.Les plus agressi-ves, mesurent de 1 à 5 mm, car elles dépassent faci-lement les défenses muco-ciliaires des bronches et arrivent dans les cavités alvéolaires, où elles déter-minent un afflux macrophagique. La phagocytose de ces particules peut être inefficace, si l’apport est massif. -Solubilité des particules. Les phénomènes de dissolution de surface, entraînent la libération de substances cyto-toxiques pour les macrophages et les cellules épithéliales du revêtement alvéolaire Dans la silicose, par exemple, les particules de quartz sont les plus agressives. Les radicaux SiOH de surface, forment des liaisons hydrogène avec les phospholipides et protéines des membranes cellu-laire, entraînant leur dénaturation et la cytolyse. Dans le même temps, les particules phagocytées dé-terminent la libération de médiateurs macrophagi-ques de l’inflammation : IL-1, TNF, fibronectine et cytokines fibrogènes. Une réaction immunitaire s’installe, amplifiant l’inflammation et l’activation fi-broblastique. - Pouvoir antigénique.joue un rôle important Il pour les particules organiques, de nature animale ou végétale, car il conditionne la durée et la gravité de la réponse inflammatoire induite, et par voie de conséquences, la gravité de la réponse fibrogène. - Contexte lésionnel.Le tabagisme est le facteur favorisant le mieux établi. L’agression chronique de l’épithélium bronchique par les multiples toxiques contenus dans la fumée de tabac, détermine la des-truction progressive du système muco-ciliaire, donc facilite la progression des particules vers la cavité al-véolaire. 2.3.2. Un exemple d’empoussièrage « neutre » : l’anthracose Cette affection souligne bien l’importance de la nature chimique des particules. L’anthracose, due à l’inhalation de poussières de car-bone, est unemaladie professionnelledes mineurs de charbon, qui est bien tolérée car le carbone est une particule inerte,s’il n’est pas associé à la silice. A un moindre degré, on observe des lésions identiques liée à lapollution atmosphérique urbaine etchez les fu-meurs. Les poussières qui arrivent dans l’alvéole, sont phagocy-tées et drainées dans le conjonctif interstitiel et la plè-vre, par les lymphatiques. - Macroscopie.La surface du poumon prend une teinte noire, avec des striations de même couleur, qui soulignent les cloisons conjonctives. La sur-charge débute à l’apex des lobes puis se généralise.

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Les ganglions lymphatiques médiastinaux sont hy-pertrophiques et également colorés en noir. - Microscopie.Les alvéoles pulmonaires et toutes les structures conjonctives, cloisons inter-alvéolaire, gaines péri-bronchiques, plèvre…, sont encombrés de macrophages bourrés de particules de charbon. Dans les formes non associées à la silicose, on n’observe ni fibrose, ni infiltrat inflammatoire. Dans les empoussièrages massifs, apparaissent avec le temps, des lésions localisées d’emphysème centro- lobulaire, et de nécrose parenchymateuse en foyers, génératrices de fibroses cicatricielles stellaires. 2.3.3. Un exemple d’empoussièrage avec complica-tions fonctionnelles : la silicose La silicose est le type même despneumoconioses agressives, d’origine professionnelle. Il s’agit le plus souvent d’une maladie des mineurs, qui peut s’associer à l’anthracose. Les particules de silice se présentent sous une forme amorphe ou cristalline. La forme cristalline avec en particulier le quartz, est la plus agressive par soncarac-tère fibrosant. Plus accessoirement, d’autres silicates comme le talc ou le mica ont pu être incriminés. La solubilité et la réactivité chimique, sont responsables de lacyto-toxicitéde la silice pour les macrophages et l’épithélium alvéolaire. Il en résulte une activation des fibroblastes et unefibrose collagènelentement évolu-tive, qui fait toute la gravité de la maladie, car elle condi-tionne l’installation puis l’aggravation de l’insuffisance respiratoire chronique. - Macroscopie.maladie se caractérise par La l’apparition de nodules indurés de quelques mm, si-tués à l’apex du lobe supérieur, puis qui s’étendent à la totalité des poumons, en devenant coalescents ces nodules fibreux peuvent subir une nécrose centrale et devenir cavitaires, ou se calcifier. Une pachypleu-rite fibreuse est souvent associée. La progression de la fibrose entraîne l’apparition de lésions d’emphysème, l’ensemble donnant un aspect « en rayons de miel ». La maladie évolue progressi-vement vers une insuffisance respiratoire grave, par destruction du tissu pulmonaire. Les ganglions mé-diastinaux sont hypertrophiques, indurés et de colo-ration blanc-grisâtre. - Microscopie.Les nodules correspondent aux ter-ritoires alvéolaires détruits par la fibrose. Leur colla-génisation est massive, décrite sous le terme de «fi-bro-hyalinose». Cette fibrose épaissit également les axes broncho-vasculaires. Elle englobe des macrophages dans les-quels on peut mettre en évidence des particules de silice. Dans les ganglions, le tissu lymphoïde est progressivement détruit par une fibrose identique, dans laquelle on retrouve des particules de silice.

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2.3.4. Un exemple d’empoussièrage avec complica-tions fonctionnelles et cancer : l’asbestose L’amiante est un silicate cristallisé, de structure fibreuse, dont l’inhalation, liée à une exposition profes-sionnelle ou d’autre nature, entraîne non seulement un empoussièrageégalement le développement de mais tumeurs malignes, dont la plus connue est leméso-théliome pleural. Les micro-fibres d’amiante comprennent deux formes géométriques ; la serpentine, faite de fibre courbes et flexibles et les amphiboles, faites de fibre droites et cassantes. Parmi ces dernières, lachrysotilela semble plus pathogène et la plus impliquée dans le développe-ment du mésothéliome, par ses caractères physiques mais surtout par sa solubilité qui libère des substances cytotoxiques - Macroscopie.L’asbestose se caractérise par le dé-veloppement d’unefibroseinterstitielle diffuse, à l’inverse de la silicose qui se caractérise par unefi-brose nodulaire. Autre différence, l’asbestose dé-bute dans les lobes inférieurs et dans la région sous pleurale. La fréquence et l’importance des lésions pleurales est caractéristique. Elles forment despla-ques fibro-hyalinesépaisses, bilatérales et sy- très métriques, qui s’étendent à toute la cavité pleurale et se calcifient. L’apparition d’un épanchement hémor-ragique doit faire suspecter l’évolution vers un mé-sothéliome. - Microscopie.Les lésions débutent au niveau des petites voies aériennes. Les fibres d’amphiboles en-traînent une réaction macrophagique intense. Elles traversent le revêtement bronchiolaire ou alvéolaire, passent dans l’interstitium et sont rapidement drai-nées dans le réseau lymphatique sous-pleural. Ces fibres sont facilement identifiées dans les tissus. El-les s’entourent d’une gaine protéique discontinue, qui renferme des pigments ferriques, ce qui leur donne une coloration brune. L’évolutionde l’asbestoseen fait une des pneumoco-nioses les plus graves. A lafibrose interstitielle dif-fuse, génératrice d’une insuffisance respiratoire chroni-que irréversible, s’associent avec une fréquence remar-quable, plusieurs tumeurs malignes. La plus fréquente et la mieux connue est lemésothé-liome,se développe à partir du revêtement méso- qui thélial de la plèvre. Par rapport à une population non exposée, ( 2 à 17 cas de mésothéliome pour 1 million ), le risque est multiplié par 1000 chez les ouvriers de l’amiante. Cette tumeur très agressive s’étend à toute la cavité pleurale et engaine le poumon. L’évolution dé-passe rarement deux ans. D’autres tumeurs surviennent avec une fréquence re-marquable dans l’asbestose. Le risque decarcinome bronchiqueest multiplié par cinq chez les sujets expo-sés à l’amiante. Il est multiplié par 55, lors de la conjonction d’une exposition à l’amiante et du taba-gisme.

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Enfin, il semble que la fréquence de survenue d’autres tumeurs, carcinomes laryngés, carcinomes coliques…, soit anormalement élevée. Ces notions doivent encore être confirmées par des études complémentaires. 3. Les surcharges extracellulaires 3.1. Un modèle de surcharge extracellulaire d’importance majeure: l’amylose 3.1.1. Définitions et Généralités L’amylose se caractérise par un dépôt extra-cellulaire de protéines denature chimique trèsdifférente, mais qui ont en commun la propriété physique de for-mer des micro-fibrillesbéta plissées. Celles-ci se fixent sur les constituants de la matrice extra-cellulaire, en particulier les fibres de collagène et les membranes basales épithéliales et des vaisseaux. Ces dépôts se déve-loppent dans tous les tissus et organes, d’où la variabili-té des manifestations cliniques. Leur progression en-traîne la destruction lente des tissus, avec des troubles fonctionnels très graves. La liste des protéines ou poly-peptides à potentiel amyloïde est très longue d’où la diversité des étiologies. Les amyloses d’origine inflam-matoire, dysimmunitaire, métabolique et tumorale, sont les plus fréquentes. - Macroscopie.modifications n’apparaissent Les que lorsque les dépôts sont déjà abondants. Ils en-traînent une hypertrophie harmonieuse des organes, sans modification de leur surface, qui reste lisse et régulière. Ils prennent une teinte rose-pâle ou grisâ-tre et une consistance plus ferme qu’à l’état normal. L’hépatomégalie, la slénomégalie et la cardiomégalie sont des manifestations fréquentes. Le rein, d’abord augmenté de volume, peut évoluer vers l’atrophie, en raison des lésions fibro-inflammatoires associées. L’atteinte digestive, retrouvée dans 30 % des amylo-ses, se traduit par un aspect infiltré de la muqueuse. Tous les segments sont atteints. La macroglossie en est la manifestation la plus visible. Parmi les localisations plus rares, on citera l’atteinte ostéo-articulaire, respiratoire, cutanée, neuro-musculaire. - Microscopie. Le diagnostic d’amylose ne peut être posé sur des données cliniques ou biologiques. Seule la biopsie permet de faire ce diagnostic. Les tissus à biopsier. Le choix de l’organe à biop-sier est conditionné par l’accessibilité, mais aussi le type d’amylose suspectée et son caractère localisé ou diffus. Dans la plupart des formes, la biopsie de foie ou la biopsie rénale, s’avèrent très sensibles. On a également proposé la biopsie du tissu adipeux, la biopsie des glan-des salivaires accessoires ou la biopsie rectale. Dans certaines formes à localisations spécifiques, des prélè-vements ciblés seront réalisés : biopsie nerveuse, biop-sie osseuse…

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Identification des dépôts amyloïdes. Ils se pré-sentent comme un matériel acidophile, amorphe et acellulaire, sur les basales épithéliales, la paroi des vais-seaux ou dans le tissu conjonctif. Leur confluence en-traîne l’atrophie ou même la destruction des cellules nobles de l’organe considéré. L’amylose ne s’accompagne d’aucune réaction inflammatoire ou fibrosante. Une réaction giganto-cellulaire de résorption peut être observée. Des techniques spéciales doivent être mise en œuvre, pour finir de caractériser ces dépôts. LeRouge Congo, se fixe de manière élective sur l’amylose, quel qu’en soit le type, et lui confère un caractère réfringent, visualisé par l’examen en lumière polarisée. Pour un typage plus précis, une immunofluorescence peut être réalisée, avec des anticorps dirigés contre les différentes protéines amylogènes. Evolution. L’amylose est une affection du tissu conjonctif lentement progressive. Par diminution de la vascularisation et des échanges tissulaires, elle entraîne la destruction des cellules fonctionnelles des tissus. Il convient d’opposer lesformes diffuses, multi-viscérales avec tendance à la généralisation, où le pro-nostic dépend à la fois de la maladie causale et du degré d’extension des dépôts, et lesformes localiséesdans lesquelles le pronostic ne dépend que de la maladie causale. Dans les formes diffuses, le pronostic vital est lié à l’atteinte cardiaque, rénale et hépatique.. 3.1.2. Formes anatomo-cliniques les plus fréquen-tes Amylose secondaire ou maladie amyloïde.Le précurseur est laprotéine sérique S.A.A. Cette protéine de 8000 daltons, est présente à l’état nor-mal dans le sérum. Son taux augmente avec l’âge et lors de la grossesse. Une augmentation pathologi-que est observée au cours de l’inflammation aigue et chronique. De manière logique, l’amylose AA est une complication des maladies inflammatoires chroniques (rhumatismes inflammatoires chroni-ques dont la polyarthrite rhumatoïde), des suppura-tions chroniques, de la tuberculose et de certains cancers (cancer du rein, maladie de Hogkin). Sa fréquence a diminué avec les progrès réalisés dans le traitement de ces affections. L’amylose AA est une forme systémique de la maladie ; l’atteinte ré-nale, hépato- splénique et cardiaque en sont les complications majeures. La protéine SAA est éga-lement en cause dans certaines formes héréditaires d’amylose, comme la maladie périodique. Amylose des tumeurs plasmocytaires.Les chaî-nes légères des immunoglobulines sont les précur-seur de cette amylose, diteA.L.,les chaînes lambda étant plus amylogènes que les chaînes kappa. Il s’agit d’une complication classique des proliféra-tions plasmocytaires monoclonales, bénignes ou malignes, en particulier du myélome. L’amylose AL

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est habituellement une forme diffuse. L’atteinte ré-nale et cardiaque sont au premier plan et aggravent le pronostic. Les localisations ostéo-articulaires (syndrome du canal carpien) ou les neuropathies périphériques font aussi partie du tableau clinique. L’amylose AL peut être révélatrice d’une dyscrasie plasmocytaire. Elle est alors dite « primitive ». Les amylose tumorales localisées.Ces variantes se rencontrent dans certaines tumeurs malignes des glandes endocrines, à sécrétions hormonales poly-peptidiques et pour cela, sont dites amylosesPPou AE(pour amylose endocrinienne). Ici, les polypep-tides élaborés par la cellule cancéreuse, ont une structure anormale ; fractionnement, perte de cer-tains acides aminés, qui favorise l’organisation plissée. Ils s’accumulent dans le stroma tumoral sous forme de dépôts amyloïdes, qui restent locali-sés à la tumeur primitive ou à ses métastases. Le carcinome médullaire de la thyroïde, développé à partir des cellules C responsables de la sécrétion de la thyrocalcitonine, est la plus fréquente de ces tu-meurs. On peut également citer les tumeurs endo-crines malignes du pancréas développées à partir

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des cellules insulino-sécrétantes, dans lesquelles cette hormone pathologique, donne naissance à des dépôts amyloïdes. 3.1.3. Formes anatomo-cliniques plus rares. La liste des protéines susceptibles de subir la trans-formation béta plissée et de donner naissance à des dépôts amyloïdes, ne cesse de s’allonger. Quelques exemples : - Béta 2 microglobuline, spécifique de l’amylose de l’insuffisant rénal hémodialysé. - Tranthyrétine,impliquée dans l’amylose sé-nile généralisée, ainsi que dans certaines for-mes familiales, d’origine génétique. - Protéine bétaou A4, responsable des pla-ques amyloïdes cérébrales de la maladie d’Alzheimer. -Protéines AFP, groupe hétérogène respon-sables des amyloses familiales héréditaires, dont l’expression anatomo-clinique est des plus variables : neuropathies familiales, surdité, cardiopathie, néphropathie, maladie périodi-que…

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