Faculté de Médecine Montpellier Nîmes Septembre Sources Étudiantes
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Niveau: Supérieur
Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes Septembre 2006 Sources Étudiantes MB4 – Pharmacologie médicale et thérapeutique générale – Pharmacologie générale – Blayac Année Universitaire 2007-2008 Pharmacologie générale Devenir des médicaments dans l'organisme ? Qu'est ce qu'un xénobiotique ? Un médicament, un toxique, une substance biologiquement qui n'appartient pas à l'organisme Chaque médicament ou toxique possède : Un nom commercial (Doliprane) qui peut changer entre les pays Une DCI (dénomination commune internationale) Parfois une DCF (dénomination commune française) + en + rare Un nom chimique (Acide acétyl salicylique) La plupart des drogues sont : Des composés organiques à base de carbone, d'oxygène Formés avec les principales fonctions chimiques existantes (Alcool…) I] La Pénétration des Drogues dans l'organisme Cette pénétration peut se faire dans des secteurs plus ou moins profonds : Absence de pénétration (reste en surface sur la peau ou les muqueuses) Pénétration locale (pb : mais jusque où ? car le produit fini toujours par se répandre et peut donner des réactions globales) Pénétration dans le système circulant Dans la Matrice Extra Cellulaire (MEC) Dans la Matrice Intra Cellulaire (MIC) si propriétés adaptées à la traversée des membranes cellulaires Dans l'ensemble des secteurs de l'organisme (pénétration ubiquitaire) Cas de Thésaurismose, concentration / captation par un seul organe ? Le Xénobiotique doit se solubiliser pour traverser les barrières biologiques L'organisme est un ensemble de phases : Aqueuse : H2O, l'eau est un solvant très répandu mais qui présente des caractéristiques hors du commun Lipidique ou organique : répartition en bicouche lipidique Dense : Protéines circulantes, tissus osseux,
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Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes Septembre 2006 Sources Étudiantes MB4 – Pharmacologie médicale et thérapeutique générale – Pharmacologie générale – Blayac Année Universitaire 2007-2008 Pharmacologie générale Devenir des médicaments dans l'organisme ? Qu'est ce qu'un xénobiotique ? Un médicament, un toxique, une substance biologiquement qui n'appartient pas à l'organisme Chaque médicament ou toxique possède : Un nom commercial (Doliprane) qui peut changer entre les pays Une DCI (dénomination commune internationale) Parfois une DCF (dénomination commune française) + en + rare Un nom chimique (Acide acétyl salicylique) La plupart des drogues sont : Des composés organiques à base de carbone, d'oxygène Formés avec les principales fonctions chimiques existantes (Alcool…) I] La Pénétration des Drogues dans l'organisme Cette pénétration peut se faire dans des secteurs plus ou moins profonds : Absence de pénétration (reste en surface sur la peau ou les muqueuses) Pénétration locale (pb : mais jusque où ? car le produit fini toujours par se répandre et peut donner des réactions globales) Pénétration dans le système circulant Dans la Matrice Extra Cellulaire (MEC) Dans la Matrice Intra Cellulaire (MIC) si propriétés adaptées à la traversée des membranes cellulaires Dans l'ensemble des secteurs de l'organisme (pénétration ubiquitaire) Cas de Thésaurismose, concentration / captation par un seul organe ? Le Xénobiotique doit se solubiliser pour traverser les barrières biologiques L'organisme est un ensemble de phases : Aqueuse : H2O, l'eau est un solvant très répandu mais qui présente des caractéristiques hors du commun Lipidique ou organique : répartition en bicouche lipidique Dense : Protéines circulantes, tissus osseux,
- conc cerveautps
- molécule
- phase lipidique
- fraction de protéine libre
- électrolytes acides
- acide en milieu acide
- plasma par voie intraveineuse
- solubilité des drogues en milieu organique
- résorption
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MB4 – Pharmacologie médicale et thérapeutique générale – Pharmacologie générale – Blayac
Année Universitaire 2007-2008
Pharmacologie générale
Devenir des médicaments dans l’organisme
¤ Qu’est ce qu’un xénobiotique ?
Un médicament, un toxique, une substance biologiquement qui n’appartient pas à l’organisme
Chaque médicament ou toxique possède :
Un nom commercial (Doliprane) qui peut changer entre les pays
Une DCI (dénomination commune internationale)
Parfois une DCF (dénomination commune française) + en + rare
Un nom chimique (Acide acétyl salicylique)
La plupart des drogues sont :
Des composés organiques à base de carbone, d’oxygène
Formés avec les principales fonctions chimiques existantes (Alcool…)
I] La Pénétration des Drogues dans l’organisme
Cette pénétration peut se faire dans des secteurs plus ou moins profonds :
Absence de pénétration (reste en surface sur la peau ou les muqueuses)
Pénétration locale (pb : mais jusque où ? car le produit fini toujours par se répandre et peut donner des réactions
globales)
Pénétration dans le système circulant
Dans la Matrice Extra Cellulaire (MEC)
Dans la Matrice Intra Cellulaire (MIC) si propriétés adaptées à la traversée des membranes cellulaires
Dans l’ensemble des secteurs de l’organisme (pénétration ubiquitaire)
Cas de Thésaurismose, concentration / captation par un seul organe
¤ Le Xénobiotique doit se solubiliser pour traverser les barrières biologiques
L’organisme est un ensemble de phases :
Aqueuse : H2O, l’eau est un solvant très répandu mais qui présente des caractéristiques hors du commun
Lipidique ou organique : répartition en bicouche lipidique
Dense : Protéines circulantes, tissus osseux, etc…
La phase lipidique (organique) est non polaire :
En milieu organique il n’y a pas d’ions, les molécules ne peuvent se trouver que sous forme moléculaire (absence de
forme ionique)
Les ions ne pénètrent pas les lipides
La solubilité des drogues en milieu organique rend compte de leur lipophilie
Plus la lipophilie augmente plus la solubilité en milieu organique de la molécule augmente.
La phase aqueuse
Rappel de structure
H2O est une moléculaire dipolaire (cad qui présente une dysimètrie de charges)
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Conséquence de la polarité de l’eau
Association des molécules d’eau entres elles
Hydratation des ions
(association par charges opposées)
Hydratation des molécules
Permet l’ionisation des électrolytes acides ou bases faibles
Définition d’un quotient d’ionisation
Quotient d’ionisation
Rapport entre le nombre d’ions et le nombre de molécules : R = [ion]/[molécule]
Ex : [Na
+
+ Cl
-
] / [NaCl]
Ionisation des acides et des bases faibles
Formule de Bronstein : Acide
<====>Base + H
+
L’acide se définie comme un donneur de proton
La base se définie comme un accepteur de proton
Ionisation acide
Log (Ions/Mol) = Log (I/M) = pH – pKa
Le pH est caractéristique de la solution où se trouve la molécule et peut donc varier en fonction du milieu alors que
pKa est une caractéristique immuable pour une molécule donnée (constante de dissociation)
Ionisation basique
Log (Ions/Mol) = Log (I/M) = pKa – pH
Il est important de noter que dans les 2 cas pKa correspond au pH de demi ionisation (présence de 50% de forme
ionisée et de 50% de forme moléculaire quand pH = pKa de la molécule)
NB : L’augmentation de la capacité de franchissement de la barrière lipidique dépend de la forme moléculaire (phase
lipidique étant non polaire et n’acceptant pas la présence d’ion)
En Résumé
Les Xénobiotiques sont des électrolytes acides et bases faibles plus solubles dans les lipides que dans l’eau (sinon
pas de pénétration possible)
La Pénétration dans l’organisme dépend :
De la solubilisation en milieu aqueux et en milieu lipidique
De la diffusion à travers certaines membranes poreuses qui ne sont sensibles au poids moléculaires (PM) et à la taille
des molécules
Transports actifs via des transporteurs
De phénomènes de diffusion passive à travers une membrane lipoïdique
Pour ce dernier item le xénobiotique doit posséder certaines caractéristiques :
Solubilité dans l’eau
ET
dans les lipides (sinon n’arrive jamais en contact des membranes lipidiques si totalement
hydrophobes)
Présente peu de forme ionisé et possède un coefficient de partage élevé
Soumis à un gradient de concentration (en fait processus d’homogénéisation entre deux compartiments)
Rq : Coefficient de partage :
=>Rapport Solubilité maximale dans l’Huile / Solubilité maximale dans l’Eau
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¤ Ex de l’aspirine (pKa = 3) à l’équilibre
Estomac
Bicouche
Plasma
pH = 1
lipidique
pH = 7,4
I
<===>
NI
NI
<===>
I
Log I/M = pH – pKa
Log I /M = pH – pKa
Mémo : 1 acide en milieu acide prend une forme moléculaire
A l’état d’équilibre il y a égalité des formes moléculaires de part et d’autre de la bicouche lipidique
(compartimentalisation entre estomac et plasma)
Le passage de la forme moléculaire à travers la paroi est amplifié par 3 facteurs :
L’ionisation (de la forme moléculaire) de la molécule du coté plasmatique, conserve le gradient de concentration en
forme moléculaire.
Le grand volume plasmatique qui réduit la concentration du produit ayant traversé (intervention dans le gradient)
La liaison aux protéines plasmatiques, ce qui diminue le nombre de forme moléculaire libre dans le plasma (qui sont
les seules à pouvoir traverser)
II] Les différentes phases du parcours des Xénobiotiques
Il faut considérer 4 phases :
Résorption
: passage dans le milieu intérieur
Distribution
: passage dans l’ensemble de la circulation jusqu’aux organes
Biotransformation
Excrétion
Les deux dernières étapes participent au phénomène d’élimination.
Il faut noter que ces différentes phases peuvent se télescoper, il est possible que tout (-) ou partie (++) d’un
xénobiotique après sa phase de résorption arrive directement dans le foie pour subir la phase biotransformation ou
dans le rein ou il sera sujet à la phase d’excrétion.
A] La phase de Résorption
Il s’agit de l’ensemble des phases qui vont permettre à un médicament déposé en un point quelconque de l’organisme
de passer dans le milieu intérieur, c'est-à-dire en pratique, dans le plasma sanguin.
La résorption est à différencier d’absorption et d’adsorption
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=
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Les différents types de Résorption
>Résorption médiate
Le produit est administré à l’extérieur et doit franchir des membranes et des diffuser dans le liquide extra
cellulaire pour atteindre le plasma.
>Résorption immédiate
Le produit est introduit par effraction dans le liquide extra cellulaire
> Résorption court circuitée
Le produit est introduit directement dans le plasma par voie intraveineuse ou intra artérielle
Les diverses voies de résorption (administration)
> Résorption par voie périlinguale
> Résorption par voie orale
Estomac , intestin, rectum
> Résorption par voie parentérale
Sous cutané ou intramusculaire, intravasculaire : IV ou IA
> Résorption par les autres voies d’administrations
Inhalation, transcutané ou transmuqueuse
B] La phase de Distribution dans l’organisme
La distribution se fait dans le compartiment circulatoire puis dans les tissus à partir du sang.
Liaisons aux protéines plasmatiques
Il y a un équilibre dynamique et permanent entre fraction libre et fraction liée des xénobiotiques, seule la forme libre
est pharmacologiquement active et peut diffuser à travers les membranes.
Conséquence de la fixation aux protéines plasmatique :
modification en fonction de l’âge, des insuffisances rénales ou hépatiques, des doses administrées
Compétition entre les drogues pour se fixer sur les mêmes protéines plasmatique, la fixation d’une molécule A à la
place d’une molécule B par compétition augmente la fraction de protéine libre B et donc sont effet pharmacologique
On trouve deux cas de compétitions sur les protéines plasmatiques lorsqu’elles présentent :
des sites de faible affinité et de forte capacité
des sites de forte affinité et de faible capacité
Diffusion tissulaire
Elle dépend beaucoup de la vascularisation du tissus considérer en ce qui concerne la rapidité de diffusion, au final
les concentrations auront tendance à s’homogénéiser.
Tissus du 1
er
groupe : forte vascularisation (cœur, poumon, cerveau…)
Tissus du 2
ème
groupe : vascularisation moyenne (peau, muscle…)
Tissus du 3
ème
groupe : peu vascularisés (tissus adipeux)
Tissus du 4
ème
groupe : vascularisation négligeable (os, dents, tendons)
Plus la vascularisation est faible plus il est difficile d’atteindre ces tissus via les médicaments.
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Distribution rapide, redistribution
Exemple du Thiopental, barbiturique à action rapide
A cause de sa faible vascularisation la graisse se trouve fourni en barbiturique à retardement par diffusion lente de la
surconcentration en anesthésique présent dans le cerveau.
C] La phase de Biotransformation
Les Grands principes
¤ Modification des propriétés de solubilité
Diminution du caractère lipophile
Augmentation du caractère hydrophile
Diminution du coefficient de partage huile / eau (voir plus haut)
Ces modifications sont pratiquées au niveau du foie par des enzymes non spécifiques dites microsomales oxydatives
hépatiques
¤ Modification de la structure spatiale de la molécule
Diminution de l’affinité pour son récepteur (changement de conformation)
Biotransformation activantes ou désactivantes
La règle générale veut que les biotransformations des xénobiotiques se pratiquant dans l’organisme entraîne une
baise de leur activité et mène vers leur élimination mais cependant il peut arriver qu’elles aient un effet amplificateur
voir activateur pour une molécule n’ayant pas d’effet à son état basal.
Quoi qu’il en soit au fur et à mesure des biotransformations il y a toujours orientation vers l’inactivation et l’excrétion
de la molécule
¤ 2 phénomènes particuliers
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effet anesthésique
Conc tissus adipeux
Conc plasma
Conc cerveau
Tps
Concentration
Activité
X
X
X
A
A
A
B
B
B
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Induction enzymatique
Correspond à une synthèse accrue d’enzyme de biotransformation
=> Conséquence :
- Durée de séjour dans l’organisme plus courte
- Phénomène de tolérance (diminution de l’effet)
- Perte d’efficacité
Inhibition enzymatique
Correspond à une diminution de la synthèse d’enzyme de biotransformation
=> Conséquence :
- Durée de séjour dans l’organisme rallongée
- Augmentation de l’efficacité et de la toxicité
D] Phase d’Excrétion des xénobiotiques
C’est la mise hors de l’organisme
Le mécanisme le plus fréquent est l’excrétion par le rein mais d’autres voies d’excrétion sont possibles.
L’excrétion implique plusieurs mécanismes :
Filtration glomérulaire
Dans le tubule rénale => Réabsorption si molécule lipophile et non ionisé
=> Sécrétion des acides et des bases (mécanisme actif)
¤ L’excrétion rénale
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