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Disponible en ligne sur Pathologie Biologie 56 (2008) 362–367 Stratégies d'identification des marqueurs chromosomiques surnuméraires en cytogénétique constitutionnelle Strategy to identify supernumerary chromosomal markers in cytogenetic N. Douet-Guilbert a,*, A. Basinko b, M.-J. Le Bris b, A. Herry a, F. Morel a, M. De Braekeleer a a Laboratoire d'histologie, embryologie et cytogénétique, faculté de médecine et des sciences de la santé, université de Bretagne occidentale, 22, avenue Camille-Desmoulins, 29238 Brest cedex 3, France b Service de cytogénétique, cytologie et biologie de la reproduction, CHU Morvan, Brest, France Reçu le 28 février 2008 ; accepté le 14 mars 2008 Disponible sur Internet le 5 mai 2008 Résumé Les marqueurs chromosomiques surnuméraires (MCS) sont des chromosomes additionnels dont la structure est indéterminée par les techniques de cytogénétique conventionnelle. Les MCS constituent un groupe hétérogène d'anomalies chromosomiques de structure variable, pouvant être associés ou non à des anomalies du phénotype. L'identification d'un MCS permet d'établir une corrélation phénotype–génotype, nécessaire pour le conseil génétique. Afin de déterminer l'origine et la composition d'un MCS, il existe différents outils moléculaires, tels que la FISH 24-couleurs (MFISH, SKY), la FISH multicouleurs spécifique des centromères (cenMFISH) et ses dérivés (subcenMFISH, AcroMFISH), la CGH, la CGH-array et les techniques ciblées telles que les peintures chromosomiques, les techniques de banding, les sondes centromériques et les sondes locus spécifiques.

structure de l'anomalie

paire chromosomique

anomalies du phénotype

marqueur chromosomique

chromosome

hybridation simultanée

fish

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Chromosome

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Pathologie Biologie 56 (2008) 362–367

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Stratégies d’identiﬁcation des marqueurs chromosomiques surnuméraires en cytogénétique constitutionnelle Strategy to identify supernumerary chromosomal markers in cytogenetic a,b b * N. DouetGuilbert, A. Basinko, M.J. Le Bris, a aa A. Herry, F. Morel, M. De Braekeleer a Laboratoire d’histologie, embryologie et cytogénétique, faculté de médecine et des sciences de la santé, université de Bretagne occidentale, 22, avenue CamilleDesmoulins, 29238 Brest cedex 3, France b Service de cytogénétique, cytologie et biologie de la reproduction, CHU Morvan, Brest, France Reçu le 28 février 2008 ; accepté le 14 mars 2008 Disponible sur Internet le 5 mai 2008

Résumé Les marqueurs chromosomiques surnuméraires (MCS) sont des chromosomes additionnels dont la structure est indéterminée par les techniques de cytogénétique conventionnelle. Les MCS constituent un groupe hétérogène d’anomalies chromosomiques de structure variable, pouvant être associés ou non à des anomalies du phénotype. L’identiﬁcation d’un MCS permet d’établir une corrélation phénotype–génotype, nécessaire pour le conseil génétique. Aﬁn de déterminer l’origine et la composition d’un MCS, il existe différents outils moléculaires, tels que la FISH 24couleurs (MFISH, SKY), la FISH multicouleurs spéciﬁque des centromères (cenMFISH) et ses dérivés (subcenMFISH, AcroMFISH), la CGH, la CGHarray et les techniques ciblées telles que les peintures chromosomiques, les techniques debanding, les sondes centromériques et les sondes locus spéciﬁques. À partir de ces nombreuses techniques, en fonction de la taille, de l’aspect du MCS dépisté par les techniques de cytogénétique conventionnelle, des données cliniques, il est possible de proposer différentes stratégies moléculaires. #2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Abstract Supernumerary marker chromosomes (SMCs) are deﬁned as extrastructurally abnormal chromosomes which origin and composition cannot be determined by conventional cytogenetics. SMCs are an heterogeneous group of abnormalities concerning all chromosomes with variable structure and size and are associated with phenotypic heterogeneity. The characterisation of SMCs is of utmost importance for genetic counselling. Different molecular techniques are used to identify chromosomal material present in markers such as 24colour FISH (MFISH, SKY), centromere speciﬁc multicolour FISH (cenMFISH) and derivatives (acroMFISH, subcenMFISH), comparative genomic hybridisation (CGH), arrayCGH, and targeted FISH techniques (banding techniques, whole chromosome painting. . .). Based on the morphology of SMC with conventional cytogenetic and clinical data, we tried to set up different molecular strategies with all available techniques. #2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés :Marqueurs chromosomiques surnuméraires ; FISH multicouleur ; CGH ; CGHarrays Keywords:Supernumerary chromosomal markers; Multicolour FISH; CGH; ArrayCGH

* Auteur correspondant. Adresse email :nathalie.douetguilbert@chubrest.fr(N. DouetGuilbert).

N. DouetGuilbert et al./ PathologieBiologie 56 (2008) 362–367363 Tableau 1 Syndromes cliniques bien déﬁnis associés à des MCS Caryotype Donnéescliniques Tétrasomie 12p : Syndrome47,XX ou XY,+i(12)(p10)Dysmorphie faciale (front proéminent, hypertélorisme, de PallisterKilliannez court, sourcils rares, cheveux clairsemés, cou court, nuque plate), malformations cardiaques (CIV), malformations abdominales (hernie diaphragmatique), anomalies de la pigmentation, retard mental Cateye syndrome47,XX ou XY,+inv dup(22)(q11)Colobome oculaire, atrésie anale, ﬁstules ou sinus prétragiens, micrognathie, cardiopathie, anomalies du tractus urinaire, anomalies squelettiques Tétrasomie 18p47,XX ou XY,+i(18)(p10)Dysmorphie faciale (dolichocéphalie, joufﬂu, nez étroit, bouche triangulaire, oreilles bas implantées), malformations rénales (rein en fer à cheval, double uretère), troubles neurologiques (signes pyramidaux), retard mental modéré à sévère Trisomie 11q23!11qter etDysmorphie faciale (microcéphalie, micrognathie,47, XX ou XY, +der(22)t(11;22)(q23;q11) 22pter!22q11 fentepalatine, anomalies des oreilles), malformations cardiaques, malformations génitales, hypotonie, retard mental

1. Généralitéssur les marqueurs chromosomiques surnuméraires (MCS)

Les marqueurs chromosomiques surnuméraires sont déﬁnis comme des chromosomes additionnels de structure anormale dont la composition ne peut être déterminée par les techniques de cytogénétique conventionnelle (ISCN 2005)[1]. Les petits marqueurs chromosomiques surnuméraires déﬁnis par Liehr et al. sont des anomalies chromosomiques dont la taille est inférieure ou égale à un chromosome 20 dans la métaphase[2]. Constituant un groupe hétérogène d’anomalies chromosomi ques, ils peuvent concerner tous les chromosomes, mais la majorité des marqueurs chromosomiques dérive des chromo somes acrocentriques et en particulier des chromosomes 15 et 22[3]. Les marqueurs touchant les gonosomes sont moins fréquents[4,5]. La structure des marqueurs chromosomiques surnuméraires est également extrêmement variable : dérivés (der), inversion duplication (inv dup), anneau (r), isochromo somes (i), chromosomes minutes (min). Les marqueurs chromosomiques surnuméraires, désignés « +mar » dans la nomenclature internationale[1], sont des anomalies dont la fréquence est estimée entre 0,028 et 0,150 % [6]. Les circonstances de découverte des marqueurs chromoso miques sont variables. Selon les données cliniques, il est possible de diviser les MCS en trois groupes : avec des anomalies du phénotype, avec troubles de la fertilité, sans anomalie apparente du phénotype. En diagnostic postnatal, ils sont présents chez 0,288 % des enfants avec retard mental[6]. Un tiers des MCS est corrélé à des syndromes cliniques connus[7–13]: le syndrome de PallisterKillian (l’isochromosome du bras court du chromo some 12 : i(12)(p10)), le syndrome de l’isochromosome des bras courts du chromosome 18 (i(18)(p10)), le cateye syndrome (l’inversion duplication du bras long du chromo some 22 : inv dup(22)(q11)), le syndrome associé au dérivé du chromosome 22 (der(22)t(11;22)(q23;q11.2)). Les princi

paux signes cliniques de ces syndromes sont décrits dans le Tableau 1. Certains MCS sont associés à des anomalies phénotypiques sans être pour autant corrélés à un syndrome clinique bien déﬁni[14]. La corrélation phénotype–génotype est parfois difﬁcile[15]. Le site Internethttp://www.med.unijena.de/ﬁsh/ sSMC/00START.htm, créé par Thomas Liehr et regroupant à ce jour 2548 cas de marqueurs surnuméraires, est une aide précieuse pour faciliter les corrélations caryotype–phénotype, en particulier pour les marqueurs chromosomiques les moins fréquents. Les marqueurs sontde novodans 60 à 70 % des cas[16]. Si le marqueur est hérité, le risque de conséquence clinique est plus faible. Les MCS peuvent être homogènes ou en mosaïque. Le mosaïcisme d’un MCS introduit une variable supplémentaire. Selon le taux de cellules contenant le MCS et la distribution tissulaire, les conséquences phénotypiques peuvent être différentes. La corrélation phénotype–génotype est d’autant plus difﬁcile[17,18]. Les MCS sont retrouvés chez 0,125 % des sujets hypofertiles et sont 7,5 fois plus fréquents chez les hommes que chez les femmes infertiles[6]. L’excès de matériel hétérochromatique et/ou euchromatique peut probablement perturber la gaméto genèse et augmenter les nondisjonctions méiotiques[19–21]. Certains MCS sont sans conséquence phénotypique[16]. Ils impliquent essentiellement les régions péricentromériques, les régions satellites des bras courts des chromosomes acrocen triques et généralement ne contiennent pas d’euchromatine. Ces marqueurs sont le plus souvent de découverte fortuite. La fréquence des MCS en diagnostic prénatal est estimée à 0,075 %[6]. Ces marqueurs peuvent être découverts pour les indications du diagnostic prénatal : signes d’appel échogra phiques, signes d’appel biologiques, âge maternel avancé. En effet, certains auteurs ont rapporté une augmentation de l’incidence des MCS en prénatal liée à l’âge maternel élevé [22]. Crolla et al.[3]ne retrouvent cette augmentation de

364/ PathologieBiologie 56 (2008) 362N. DouetGuilbert et al.–367 l’incidence que pour les MCS du chromosome 15de novodéterminer la région chromosomique impliquée. La résolution. Le diagnostic prénatal pose un véritable enjeu diagnostique. Desde cette technique n’est que de cinq à dix mégabases[16]. recommandations sont proposées concernant la prise en chargeDe la FISH 24couleurs, dérive la méthode FISH multi clinicocytogénétique[2]et nécessitent une stratégie d’identiﬁcouleurs spéciﬁque des bras chromosomiques (armspeciﬁc cation. multicolourFISH ou armFISH). Cette technique correspond à l’hybridation simultanée de 42 peintures spéciﬁques de chaque bras des 24 chromosomes humains, en excluant les bras courts 2. Lestechniques moléculaires pour identiﬁer des des chromosomes acrocentriques et du chromosome Y[31,32]. marqueurs chromosomiques surnuméraires L’utilisation de l’armFISH permet donc d’identiﬁer chaque bras chromosomique, avec une résolution identique à celle de la Grâce au développement des techniques de cytogénétique FISH 24couleurs. moléculaire, il est devenu possible de déterminer l’origine La technique debandingmulticouleur (mBand ou MCB ou chromosomique et la composition précise d’un marqueur. Le mbanding) est une technique permettant d’obtenir une développement de la biologie moléculaire a permis à la succession de bandes ﬂuorescentes de couleurs différentes cytogénétique de prendre un nouvel essor par les techniques sur une paire chromosomique donnée[16,33,34]. Chaque d’hybridation in situ ﬂuorescente (FISH)[23]. Les techni bande est obtenue par une sonde ou la superposition de ques permettant l’analyse spéciﬁque d’un chromosome ou plusieurs sondes ﬂuorescentes. Le mbanding permet de d’une région chromosomique sont dénommées techniques caractériser les réarrangements intrachromosomiques et ainsi, FISH ciblées (Tableau 2). Parmi ces sondes, nous distinguons de déterminer les bandes d’un marqueur chromosomique les peintures chromosomiques, les sondes centromériques, surnuméraire, mais impose de connaître préalablement le les sondes locus spéciﬁques[23,24]. L’apparition des chromosome dont il est issu. De cette technique de mbanding, procédés de multihybridation avec plusieurs sondes sur dérive le banding multicouleur multiple (multitudeMCB), qui une même préparation cellulaire a permis d’analyser permet en une seule hybridation un marquage en bandes de tous l’ensemble des chromosomes en une seule expérimentation les chromosomes, correspondant à 24 techniques simultanées et ainsi, d’améliorer l’identiﬁcation de chromosomes de mbanding[35]. Cette technique autorise donc l’identiﬁca additionnels. Ces techniques permettant l’analyse simultanée tion et la caractérisation d’un marqueur chromosomique de tous les chromosomes sont déﬁnies comme globales surnuméraire en une seule étape. (Tableau 2). La FISH 24couleurs spéciﬁques des centromères (cenM La FISH multicouleurs encore appelée FISH 24couleurs est FISH) est également une technique de FISH multicouleurs une technique de FISH permettant l’hybridation simultanée et développée en 2001 par Nietzel et al.[36]et Henegariu et al. spéciﬁque des 22 paires d’autosomes et de la paire de [37]. L’hybridation simultanée de tous les centromères est une gonosomes. Développés en 1996, deux types de FISH méthode d’intérêt dans la détermination de l’origine des multicouleurs sont décrits : la multiplexFISH (MFISH) par marqueurs chromosomiques de petite taille. Cette technique ne Speicher et al.[25]et le caryotype spectral (SKY) par Schrok donne aucune information sur la présence ou non d’euchro et al.[26]. La multiFISH utilise 24 sondes marquées par cinq matine dans le marqueur chromosomique. Elle détermine ﬂuorochromes différents utilisés séparément ou en combinai uniquement l’origine chromosomique. De plus, elle ne permet son de deux ou trois. Chaque paire chromosomique possède une pas la détection des marqueurs chromosomiques analphoïdes. combinaison de couleurs caractéristiques. Cette technique Starke et al.[17]ont développé la FISH multicouleurs permet en une seule hybridation l’identiﬁcation des chromo subcentromérique (subcenMFISH), en utilisant un ensemble de somes. La FISH 24couleurs est un outil indispensable pour sondesbacterial artiﬁcial chromosomes(BACs) etYeast identiﬁer l’euchromatine d’un chromosome marqueur sur artiﬁcial chromosomes(YACs), localisées dans la région numéraire[27–30]. Cependant, elle ne permet pas de péricentromérique de chaque chromosome. La subcenMFISH est concurrente des méthodes précédentes pour la caractérisa Tableau 2 tion des MCS[38]. Différentes techniques moléculaires utilisables pour la caractérisation d’un Une autre technique de cytogénétique moléculaire décrite en MCS 2001 par Langer et al. est l’acroMFISH[39]. Elle permet Techniques d’approcheFISH 24couleurs (MultiplexFISH, SKY), l’identiﬁcation des chromosomes acrocentriques avec un globale armFISH mélange de sondes centromériques et de peintures spéciﬁques cenMFISH des chromosomes 13, 14, 15, 21 et 22. Elle permet la détection SubcenMFISH simultanée d’hétérochromatine et d’euchromatine des chro AcroMFISH mMCBmosomes des groupes D et G. CGH L’hybridation génomique comparative (CGH), décrite en CGHarray 1992 par Kallioniemi et al.[40]est une technique d’analyse Techniques cibléespeintures chromosomiques spéciﬁques (WCP)globale du génome reposant sur l’hybridation compétitive de mbanding (ou MCB ou mBand) fragments d’ADN d’un patient et d’un témoin sur des sondes centromériques spéciﬁques (CEP) métaphases normales. Après cohybridation des deux ADN sondes locus spéciﬁques marqués par des ﬂuorochromes différents, un logiciel

N. DouetGuilbert et al./ PathologieBiologie 56 (2008) 362–367365 informatique calcule le rapport de ﬂuorescence des deuxprésence ou non d’euchromatine. Ces techniques doivent ﬂuorochromes. Cette technique utilisant l’ADN extrait depermettre un diagnostic rapide, en consommant le minimum de cellules sans culture permet l’identiﬁcation de déséquilibresmatériel surtout lorsque le marqueur est découvert sur des chromosomiques. Ainsi, par cet outil, il est possible decellules fœtales. déterminer l’origine et la composition d’un marqueurLes techniques de cytogénétique conventionnelle peuvent chromosomique surnuméraire[41–43]. La résolution de laorienter la stratégie moléculaire d’identiﬁcation. Par exemple, CGH est identique à celle de la FISH 24couleurs.un MCS positif en bandes C et en marquage Nor (organisateurs La CGHarray est une technique reposant sur le mêmenucléolaires) dérive d’un chromosome acrocentrique. De plus, principe que la CGH conventionnelle[44]en fonction de la taille du MCS, du marquage par les bandes. Il existe également une cohybridation entre l’ADN d’un patient et l’ADN d’unRHG, GTG, C, Nor, la présence ou non d’euchromatine peut témoin marqué sur des clones (tels que des BACs, desêtre suspectée. Plus le marqueur est de petite taille, plus la oligonucléotides) déposés sur une lame. Cette techniqueprobabilité de contenir de l’euchromatine est faible. Différentes appliquée pour la caractérisation rapide de MCS[45,46]moléculaires peuvent être utilisées pour préciserest stratégies à ce jour la technique la plus sensible. La résolution dépend del’origine chromosomique et moléculaire d’un marqueur la taille et du nombre de clones déposés sur la lame[46]et variechromosomique. de quelques kilobases à une mégabase[47]Parmi les différentes méthodes disponibles, il est nécessaire. Des techniques CGHarrays haute densité avec un grand nombre de clonesde faire un choix (Fig. 1). Étant donné l’hétérogénéité de cette BACs dans les régions péricentromériques se sont développéesstructure chromosomique et de la multitude de techniques pour l’analyse moléculaire des MCS[48]il est nécessaire d’utiliser une méthode d’approche. disponibles, globale (FISH 24couleurs, armFISH, cenMFISH, subcenM 3. Différentesstratégies moléculairesFISH, acroMFISH, mMCB, CGH, CGHarray) en première intention quand il n’existe aucun a priori sur l’origine Différentes approches moléculaires sont décrits à ce jourchromosomique. pour identiﬁer un marqueur chromosomique surnuméraire. IlParmi ces techniques, la FISH 24couleurs, la CGH et la est important d’identiﬁer l’origine et la structure du matérielCGHarray semblent les plus appropriées pour identiﬁer la chromosomique excédentaire, et donc de déterminer laprésence d’euchromatine d’un MCS. À l’inverse, pour

Fig. 1.Stratégies d’identiﬁcation d’un marqueur chromosomique surnuméraire (MCS).

366N. DouetGuilbert et al./ PathologieBiologie 56 (2008) 362–367 identiﬁer un MCS de très petite taille, les méthodes marquantL’étude cytogénétique d’un MCS doit être complétée par la tous les centromères (cenMFISH, subcenMFISH) sont lesrecherche de disomie uniparentale si l’origine chromosomique méthodes les plus adaptées. La subcenMFISH est d’autant plusconcerne les chromosomes 6, 7, 11, 14, 15 et 20[55,56]. La intéressante, car elle permet la détection du matériel péricenfréquence des marqueurs rapportée dans la littérature, comme tromérique du MCS.les renseignements cliniques peuvent constituer un argument Lorsqu’un MCS est en faible mosaïque dans un tissu donné,supplémentaire pour orienter l’étude en cytogénétique molé il semble préférable d’utiliser les méthodes FISH multicouleursculaire. Malgré l’existence d’outils moléculaires de plus en plus (MFISH, armFISH, cenMFISH, subcenMFISH)[21]performants, il est parfois difﬁcile de déﬁnir les conséquences. Cepen dant, par les méthodes CGHarrays, certains auteurs rapportentphénotypiques d’un MCS. L’ensemble des données cliniques, pouvoir détecter des mosaïques à 10 %[49,50]. cytogénétiqueset moléculaires doit permettre l’identiﬁcation la L’acroMFISH, méthode combinant la détection simultanéeplus précise d’un marqueur chromosomique surnuméraire aﬁn d’hétérochromatine et d’euchromatine des chromosomesd’établir le meilleur conseil génétique. des groupes D et G, peut être utilisée en première intention, en considérant que les marqueurs chromosomiques sont Références des dérivés des chromosomes acrocentriques dans 80 % des cas ou en deuxième intention après avoir déterminé par les [1] Shaffer LG, Tommerup N. ISCN (2005): an international system for techniques conventionnelles de marquage que le marqueur esthuman cytogenetic nomenclature. S. Karger, Basel 2005:1–119. [2] LierhT, Claussen U, Starke H. Small supernumerary marker chromoso satellisé. mes (sSMC) in humans. Cytogenet Genome Res 2004;107:55–67. Le choix de certaines méthodes en diagnostic est également [3] Crolla JA, Youings SA, Ennis S, Jacobs PA. Supernumeray marker inﬂuencé par un critère économique (coût de la méthode de chromosome in man: parental origin, mosaicism and maternal age revi CGHarray) et par la disponibilité commerciale de certaines sited. Eur J Hum Genet 2005;13:154–60. sondes (subcenMFISH et acroMFISH actuellement non[4] Tumer Z, Wolff DJ, Silahtaroglu AN, Orum A, BrondumNielsen K. Characterization of a supernumerary small marker X chromosome in two commercialisées). Parmi l’ensemble de ces outils, la méthode females with similar phenotypes. Am J Med Genet 1998;76:45–50. CGHarray est celle possédant la meilleure résolution. La [5] LeCaignec C, Boceno M, Joubert M, Winer N, Aubron F, FalletBianco C, subcenMFISH et la CGHarray semblent devenir les méthodes et al. Prenatal diagnosis of a small supernumerary, XISTnegative, mosaic de choix dans l’identiﬁcation d’un MCS. ring X chromosome identiﬁed by ﬂuorescence in situ hybridization in an Les techniques globales analysant l’ensemble du génome enabnormal male fetus. Prenat Diagn 2003;23:143–5. [6] Liehr T, Weise A. Frequency of small supernumerary marker chromo une seule expérimentation nécessitent la conﬁrmation par somes in prenatal, newborn, developmentally retarded and infertility d’autres techniques de cytogénétique moléculaire avec des diagnostics. Int J Mol Med 2007;19:719–31. sondes FISH telles que les peintures chromosomiques [7] Darnaude MT, Diaz de Bustamante A, Cabello P, Vallcobra I. Genetic spéciﬁques, les sondes centromériques et les sondes séquence counselling in a prenatal marker chromosome identiﬁed as an i(18p) by in unique[34,38,51]. De plus, cela permet d’élucider des MCS desitu hybridization. Ann Genet 1996;39:61–3. [8] CallenDF, Freemantle CJ, Ringenbergs ML, Baker E, Eyre HJ, Romain D, structure parfois complexe[52]. et al. The isochromosome 18p syndrome: conﬁrmation of cytogenetic Ces techniques FISH dites ciblées sont donc utilisées en diagnoses in nine cases by in situ hybridization. Am J Hum Genet deuxième intention pour conﬁrmer l’origine chromosomique 1990;47:493–8. et/ou pour préciser la structure de l’anomalie. Les peintures [9] BartschO, Rasi S, Hoffmann K, Blin N. FISH of supernumerary marker chromosomiques ou les sondes centromériques conﬁrmentchromosomes (SMCs) identiﬁes six diagnostically relevant intervals on chromosome 22q and a novel type of bisatellited SMC(22). Eur J Hum l’origine du MCS. Contrairement aux sondes centromériques, Genet 2005;13:592–8. les peintures chromosomiques conﬁrment la présence [10] ZackaiEH, Emanuel BS. Sitespeciﬁc reciprocal translocation, d’euchromatine dans le marqueur, mais elles sont non t(11;22)(q23;q11), in severe unrelated families with 3:1 meiotic disjunc informatives pour les MCS contenant uniquement de l’hétéro tion. Am J Med Genet 1980;7:507–21. chromatine ou très peu d’euchromatine (inférieurs à cinq[11] McDermid HE, Duncan AMV, Brasch KR, Holden JJA, Magenis E, Sheehy R, et al. Characterization of the supernumerary cat eye syndrome. mégabases)[30]. Le mbanding est utilisé en deuxième Science 1986;232:646–8. intention après avoir déterminé préalablement l’origine [12] Schinzel A. Tetrasomy 12p (PallisterKillian syndrom). J Med Genet chromosomique par la FISH 24couleurs ou la cenMFISH. 1991;28:122–5. Les sondes locus spéciﬁques sont également des sondes [13] CrollaJA, Howaed P, Mitchell C, Long FL, Dennis NR. A molecular and utilisées en deuxième ligne permettant de préciser les régionsFISH approach to determining karyotype and phenotype correlations in six patients with supernumerary marker(22) chromosomes. Am J Med chromosomiques impliquées et par suite, les gènes impliqués. Genet 1997;72:440–7. Par exemple, pour les MCS du chromosome 15, la présence de [14] StankiewiczP, Bocian E, JakubowDurska K, Obersztyn E, Lato E, Starke la région du PraderWilli/Angelman (identiﬁée avec la sonde H, et al. Identiﬁcation of supernumeray marker chromosomes derived locus spéciﬁque) semble être corrélée à la sévérité du from chromosomes 5, 6, 19, and 20 using FISH. J Med Genet phénotype[53,54].2000;37:114–20. [15] LiehrT, Mrasek K, Weise A, Dufke A, Rodriguez L, Martinez GN, et al. Ces sondes FISH ciblées peuvent également être utilisées en Small supernumerary marker chromosomes–progress towards a genotype première ligne s’il existe une suspicion sur l’origine phenotype correlation. Cytogenet Genome Res 2006;112:23–34. chromosomique par les données cliniques ou cytogénétiques. [16] LiehrT, Mrasek K, Weise A, Kuechler A, von Eggeling F, Claussen U, Le caryotype des parents peut être une aide considérable à et al. Characterisation of small supernumerary marker chromosomes l’identiﬁcation d’un MCS.(sSMC) in human. Curr Genomics 2004;5:279–86.

N. DouetGuilbert et al./ PathologieBiologie 56 (2008) 362–367367 [17] StarkeH, Nietzel A, Weise A, Heller A, Mrasek K, Belitz B, et al. Smallusing centromeric multiplex FISH(CMFISH). Lab Invest 2001;81: supernumerary marker chromosomes (SMCs): genotypephenotype cor475–82. relation and classiﬁcation. Hum Genet 2003;114:51–67. [38]Von Beust G, Sauter SM, Lierh T, Burfeind P, Bartels I, Starke H, et al. [18] FickelscherI, Starke H, Schulze E, Ernst G, Kosyakova N, Mkrtchyan H,Molecular cytogenetic characterization of a de novo supernumerary ring et al. A further case with a small supernumerary marker chromosomechromosome 7 resulting in partial trisomy, tetrasomy, and hexasomy in a (sSMC) derived from chromosome 1–evidence for high variability inchild with dysmorphic signs congenital heart defect, and developmental mosaicism in different tissues of sSMC carriers. Prenat Diagndelay. Am J Med Genet 2005;137A:59–64. 2007;27:783–Langer S, Fauth S, Rocchi M, Murken J, Speicher MR. acroM ﬂuorecent5. [39] [19] GentileM, Susca F, Resta N, Stella A, Cascone A, Guanti G. Infertility inin situ hybridization analyses of marker chromosomes. Hum Genet carriers of two bisatellited marker chromosomes. Clin Genet 1993;44:71–5. 2001;109:152–8. [20] MartinLucasMA, PerezCastillo A, Abrisqueta JA. Infretility associated[40] KallioniemiA, Kallioniemi OP, Sudar D, Rutovitz D, Gray JW, Waldman with two accessory bisatelllited chromosomes. Hum Genet 1986;73:F, et al. Comparative genomic hybridization for molecular cytogenetic 133–of solid tumors. Science 1992;258:8186. analysis–21. [21] SantosM, Mrasek K, Rigola MA, Starke H, Liehr T, Fuster C. Identiﬁca[41] Breen CJ, Barton L, Carey A, Dunlop A, Glancy M, Hall K, et al. tion of a ‘‘cryptic mosaicism’’ involving at least four different smallApplications of comparative genomic hybridisation in constitutional supernumerary marker chromosomes derived from chromosome 9 in achromosome studies. J Med Genet 1999;36:511–7. woman without reproductive success. Fertil Steril 2007;88:969–Mark HFL, Wyandt HE, Huang XL, Milunsky JM. Delineation of super77. [42] [22] Viersbach R, Engels H, Gamerdinger U, Hansmann M. Delineation ofnumerary marker chromosome utilizing a multimodal approach of supernumerary marker chromosomes in 38 patients. Am J Med GenetGbanding, ﬂuorescent in situ hybridization, conﬁrmatory P1 artiﬁcial 1998;76:351–ﬂuorescent in situ hybridization, and highresolution compa8. chromosome [23] GilgenkrantzS, Schrock E, Liyanage M, du Manoir S, Ried T. Tout ce querative genomic hybridization. Clin Genet 2005;68:146–51. la FISH peut faire pour vous. Med Sci (Paris) 1997;13:1294–8. [43]Belloso JM, Caballin MR, Gabau E, Baena N, Vidal R, Villatoro S, et al. [24] Bouayed Abdelouma N. Apport de la cytogénétique moléculaire auCharacterization of six marker chromosomes by comparative genomic diagnostic des anomalies chromosomiques. Ann Biol Clin (Paris)hybridization. Am J Med Genet 2005;136A:169–74. 2007;62:629–Sanlaville D, Lapierre JM, Turleau C, Coquin A, Borck G, Colleaux L,37. [44] [25] SpeicherMR, Ballard SG, Ward DC. Karyotyping human chromosomeset al. Molecular karyotyping in human constitutional cytogenetics. Eur J by combinatorial multiﬂuor FISH. Nat Genet 1996;12:368–Genet 2005;48:21475. Med–31. [26] SchrockE, du Manoir S, Veldman T, Schoell B, Wienberg J, Ferguson[45] ShawCJ, Stankiewicz P, BienWillner G, Bello SC, Shaw CA, Carrera M, Smith MA, et al. Multicolor spectral karyotyping of human chromosomes.et al. Small marker chromosomes in two patients with segmental aneu Science 1996;273:494–for proximal 17p. Hum Genet 2004;115:17. somy–17. [27] UhrigS, Schuffenhauer S, Fauth C, Wirtz A, DaumerHaas C, Apacik C,[46] BejjaniBA, Saleki R, Ballif BC, Rorem EA, Sundin K, Theisen A, et al. et al. MultiplexFISH for pre and postnatal diagnostic applications. Am JUse of targeted arraybased CGH for the clinical diagnosis of chromo Hum Genet 1999;65:448–imbalance: is less more? Am J Med Genet A 2005;134:25962. somal–67. [28] GuancialiFranchiP, Calabrese G, Morizio E, Fantasia D, Colosimo A,[47] VissersLE, Veltman JA, van Kessel AG, Brunner HG. Identiﬁcation of Rinaldi MM, et al. Identiﬁcation of 14 rare marker chromosomes anddisease genes by whole genome CGH arrays. Hum Mol Genet derivatives by spectral karyotyping in prenatal and postnatal diagnosis.2005;14(Spec. No. 2):R215–23. Am J Med Genet 2004;127A:144–8. [48]Ballif BC, Hornor SA, Sulpizio SG, Lloyd RM, Minier SL, Rorem EA, [29] HaddadBR, Schrock E, Meck J, Cowan J, Young H, FergusonSmith MA,et al. Development of a highdensity pericentromeric region BAC clone set et al. Identiﬁcation of de novo chromosomal markers and derivatives byfor the detection and characterization of small supernumerary marker spectral karyotyping. Hum Genet 1998;103:619–25. chromosomesby array CGH. Genet Med 2007;9:150–62. [30] DouetGuilbertN, Marical H, Pinson L, Herry A, Le Bris MJ, Morel F,[49] MentenB, Maas N, Thienpont B, Buysse K, Vandesompele J, Melotte C, et al. Characterisation of supernumerary chromosomal markers: a study ofet al. Emerging patterns of cryptic chromosomal imbalance in patients 13 cases. Cytogenet Genome Res 2007;116:18–idiopathic mental retardation and multiple congenital anomalies: a23. with [31] WiegantJ, Bezrookove V, Rosenberg C, Tanke HJ, Raap AK, Zhang H,new series of 140 patients and review of published reports. J Med Genet et al. Differentially painting human chromosome arms with combined2006;43:625–33. binary ratiolabeling ﬂuorescence in situ hybridization. Genome Res[50] BallifBC, Rorem EA, Sundin K, Lincicum M, Gaskin S, Coppinger J, 2000;10:861–5. etal. Detection of lowlevel mosaicism by array CGH in routine diagnostic [32] Karhu R, AhlstedtSoini M, Bittner M, Meltzer P, Trent JM, Isola JJ.specimens. Am J Med Genet A 2006;140:2757–67. Chromosome armspeciﬁc multicolor FISH. Genes Chromosomes Cancer[51] Huang B, Lamb AN, Ning Y, Sandlin CJ, Jamehdor M, Ried T, et al. 2001;30:105–9. Identiﬁcationof an unusual marker chromosome by spectral karyotyping. [33] Chudoba I, Plesch A, Lorch T, Lemke J, Claussen U, Senger G. HighAm J Med Genet 1998;80:368–72. resolution multicolorbanding: a new technique for reﬁned FISH analysis[52] RodriguezL, Liehr T, Mrasek K, Mansilla E, MartinezFernandez ML, of human chromosomes. Cytogenet Cell Genet 1999;84:156–A, et al. Small supernumerary chromosome marker generating60. Garcia [34] Weise A, Starke H, Heller A, Tonnies H, Volleth M, Stumm M, et al.complete and pure trisomy 18p, characterized by molecular cytogenetic Chromosome 2 aberrations in clinical cases characterised by high resolutechniques and review. Am J Med Genet A 2007;143:2727–32. tion multicolour banding and region speciﬁc FISH probes. J Med Genet[53] BlennowE, Bui TH, Kristoffersson U, Vujic M, Anneren G, Holmberg E, 2002;39:434–al. Swedish survey on extra structurally abnormal chromosomes in 399. et [35] WeiseA, Heller A, Starke H, Mrasek K, Kuechler A, PoolZobel BL, et al.105 consecutive prenatal diagnoses: prevalence and characterization by Multitude multicolor chromosome banding (mMCB)a comprehensiveﬂuorescence in situ hybridization. Prenat Diagn 1994;14:1019–28. one stepmulticolor FISH banding method. Cytogenet Genome Res[54] RobinsonWP, Binkert F, Giné R, Vazquez C, Muller W, Rosenkranz W, 2003;103:34–9. etal. Clinical and molecular analysis of ﬁvr inv dup(15) patients. Eur J [36] NietzelA, Rocchi M, Starke H, Heller A, Fiedler W, Wlodarska I, et al.Hum Genet 1993;1:37–50. A new multicolorFISH approach for the characterization of marker[55] Kotzot D. Review and metaanalysis of systematic searches for unipa chromosomes: centromerespeciﬁc multicolorFISH (cenMFISH).rental disomy (UPD) other than UPD 15. Am J Med Genet 2002;111: Hum Genet 2001;108:199–204. 366–75. [37] HenegariuO, BrayWard P, Artan S, Vance GH, Qumsyieh M, Ward DC.[56] KotzotD, Utermann G. Uniparental disomy (UPD) other than 15. Am J Small marker chromosome identiﬁcation in metaphase and interphaseMed Genet 2005;136A:287–305.

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