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Damien Sanlaville

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Syndromes chromosomiques émergents Disponible en ligne sur Pathologie Biologie 56 (20 New chromosomal syndromes C. Schluth-Bolard a,b, M. Till a, P. Edery a,b, D. Sanlaville a,*,b a Service de cytogénétique constitutionnelle, hospices civils de Lyon, centre de biologie et de pathologie Est, 59, boulevard Pinel, 69677 Bron, cedex, France b Faculté de médecine Lyon-Nord, université Claude-Bernard, 8, avenue Rockefeller, 69008 Lyon, France Reçu le 27 février 2008 ; accepté le 14 mars 2008 Disponible sur Internet le 7 mai 2008 Résumé Le retard mental, isolé ou syndromique, touche 2 à 3 % de la population générale. Les anomalies chromosomiques constituent l'une des causes les plus fréquentes. Le caryotype met en évidence une aberration chromosomique chez environ 10 % des patients, mais souffre d'une résolution limitée (5 Mb). Récemment, le développement de nouveaux outils de cytogénétique moléculaire, en particulier la CGH array, a permis de détecter des anomalies de plus en plus petites et ainsi d'augmenter le taux de détection de 15 à 20 %. Parmi ces anomalies, certaines s'avèrent être des microdélétions ou des microduplications récurrentes et de nouveaux syndromes sont en cours d'individualisation. Après un bref rappel sur le mécanisme de recombinaison homologue non allélique qui sous-tend la plupart des réarrangements génomiques récurrents, nous présenterons le phénotype de huit nouveaux syndromes, quatre microdélétions (del 17q21.

majorité des signes du syndrome de smith-magenis

patient

retards mentaux

signes cliniques

cgh array

anomalie

gène

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Pathologie Biologie 56 (2008) 380–387

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Syndromes chromosomiques émergents New chromosomal syndromes

a,ab a ,b a, ,b * C. SchluthBolard , M. Till , P. Edery , D. Sanlaville a Service de cytogénétique constitutionnelle, hospices civils de Lyon, centre de biologie et de pathologie Est, 59, boulevard Pinel, 69677 Bron, cedex, France b Faculté de médecine LyonNord, université ClaudeBernard, 8, avenue Rockefeller, 69008 Lyon, France Reçu le 27 février 2008 ; accepté le 14 mars 2008 Disponible sur Internet le 7 mai 2008

Résumé Le retard mental, isolé ou syndromique, touche 2 à 3 % de la population générale. Les anomalies chromosomiques constituent l’une des causes les plus fréquentes. Le caryotype met en évidence une aberration chromosomique chez environ 10 % des patients, mais souffre d’une résolution limitée (5 Mb). Récemment, le développement de nouveaux outils de cytogénétique moléculaire, en particulier la CGHarray, a permis de détecter des anomalies de plus en plus petites et ainsi d’augmenter le taux de détection de 15 à 20 %. Parmi ces anomalies, certaines s’avèrent être des microdélétions ou des microduplications récurrentes et de nouveaux syndromes sont en cours d’individualisation. Après un bref rappel sur le mécanisme de recombinaison homologue non allélique qui soustend la plupart des réarrangements génomiques récurrents, nous présenterons le phénotype de huit nouveaux syndromes, quatre microdélétions (del 17q21.31, del 3q29, del 15q24, del 2q32.3q33) et quatre microduplications (dup 22q11.2, dup 7q11.23, dup 17p11.2, duplication deMECP2). Une meilleure connaissance de ces nouveaux phénotypes permettra d’améliorer la prise en charge des patients, de proposer un diagnostic cytogénétique ciblé et d’identiﬁer des gènes impliqués dans les fonctions neurocognitives. #2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Abstract Mental retardation occurs in 2–3% of the general population either in isolation or in combination with facial dysmorphism and/or malformations. Chromosomal abnormalities are a most common etiology. Karyotype displays chromosome aberrations in about 10% of patients but it has a limited resolution (5 Mb). Recently, the development of new molecular cytogenetic tools, especially array CGH, allowed to detect smaller abnormalities and increased the diagnosis capability of 15–20%. Among these newly detected rearrangements, some of them are recurrent and deﬁne new recognized syndromes. We will ﬁrst brieﬂy explain the nonallelic homologous recombination (NAHR) mechanism that underlines the origin of recurrent microdeletions and microduplications. Then we will describe eight new syndromes, four microdeletions (del 17q21.31, del 3q29, del 15q24, del 2q32.3q33) and four microduplications (dup 22q11.2, dup 7q11.23, dup 17p11.2, duplication ofMECP2). A better knowledge of these new recurrent chromosomal syndromes will allow to improve care for patients, to develop targeted chromosomal diagnosis and to identify genes involved in neurocognitive functions. #2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés :Retard mental ; Microdélétions ; Microduplications ; CGH array

Keywords:Mental retardation; Microdeletions; Microduplications; Array CGH

* Auteur correspondant. Adresse email :damien.sanlaville@chulyon.fr(D. Sanlaville).

1. Introduction

La prévalence des retards mentaux est estimée à 2–3 % des enfants de moins de cinq ans[1,2]000, soit environ 20 nouveaux cas par an en France.

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Ces retards mentaux peuvent être isolés ou associés à des malformations et/ou une dysmorphie faciale. Les anomalies chromosomiques de nombre ou de structure constituent la première étiologie de ces retards mentaux. Néanmoins, même si d’autres étiologies (monogéniques, multifactorielles, environnementales, infectieuses, toxiques) sont mises en évidence, 50 % des retards mentaux restent inexpliqués. Le caryotype en bandes a été le premier examen permettant une analyse globale du génome. Il permet de détecter la cause la plus fréquente de retard mental, la trisomie 21. Dès 1977, le phénotype de nombreuses anomalies chromosomiques de nombre et de structure a été rapporté[3]. En 2001, Schinzel, dans la deuxième édition de son livre « Catalogue of unbalanced chromosome aberrations in man » rapportait plus de 2000 anomalies chromosomiques différentes[4]. Cepen dant, l’une des limites du caryotype tient à son niveau de résolution qui est d’environ 5 Mégabases (Mb). De ce fait, de nombreux désordres génomiques inframicroscopiques condui sant à des retards mentaux, ne peuvent être détectés avec cette méthode. Plusieurs techniques de quantiﬁcation du nombre de copies ont été développées, comme lamultiplex ligation probe ampliﬁcation(MLPA), lapolymerase chain reaction quanti tative(qPCR) ou encore laquantitative multiplex PCR of short ﬂuorescent fragments(QMPSF) permettant de mettre en évidence des microdélétions ou des microduplications. Bien que plusieurs locus puissent être analysés en un même temps, ces techniques restent ciblées. L’évolution de l’hybridation génomique comparative (CGH) sur chromosome vers la technique de CGH array permet une analyse pangénomique avec un très haut niveau de résolution de l’ordre de 5 kilobases (kb) (d’un gène) pour les puces les plus résolutives[5]. L’exploration récente des patients présentant un retard mental associé à un syndrome malformatif à l’aide de ces nouvelles techniques, a mis en évidence des déséquilibres chromosomiques non détectés par l’analyse du caryotype chez environ 10 à 15 % des patients et a permis d’identiﬁer de nouveaux syndromes chromosomiques[6]. Plusieurs anomalies chromosomiques de petite taille sont récurrentes. Les données issues du séquençage du génome ont permis d’expliquer cette récurrence. En effet, plusieurs syndromes malformatifs ont été identiﬁés comme résultant d’un désordre génomique dans lequel survient un remaniement chromosomique submicroscopique récurrent, en raison de l’existence d’une recombinaison homologue, mais non allélique, entre des séquences répétées et spéciﬁques (appelées low copy repeats[LCR]) d’une région donnée du génome (Fig. 1)[7]. La forte homologie de séquence des répétitions segmentaires en fait un substrat moléculaire de recombinaison homologue nonallélique (NAHR). Cette recombinaison anormale entre des segments répétés spéciﬁques d’une région ou d’un chromosome entraîne la perte ou la duplication du segment génomique compris entre les deux duplicons et explique la récurrence de certaines pathologies. Le phénotype clinique de ces désordres génomiques résulte vraisemblable ment d’un dosage anormal des gènes localisés dans le fragment génomique remanié[8]. En fonction de la taille du fragment

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Fig. 1. Mécanisme de recombinaison homologue non allélique (NAHR).Un échange (crossing over) entre des séquences homologues (rectangles noirs sur le chromosome noir et blancs sur le chromosome blanc) non alléliques (entre le rectangle noir proximal et le rectangle blanc terminal) en orientation directe, distantes de moins de cinq mégabases, entraîne une délétion ou une duplication du segment intermédiaire (*).

génomique impliqué, ces désordres génomiques peuvent se manifester sous la forme de syndrome de gènes contigus[9]ou de maladie mendélienne[7]. La plupart des ces désordres génomiques résulte du remaniement d’un fragment chromo somique dont la taille est inférieure à 5 Mb[7]. Ils échappent ainsi au pouvoir de détection des méthodes classiques de l’analyse cytogénétique. Nous détaillerons ici les nouvelles anomalies chromosomi ques, en particulier récurrentes, pour lesquelles un tableau clinique semble être reconnaissable.

2. Les microdélétions

2.1. Microdélétion 17q21.31 (OMIM 610443)

Après quelques descriptions isolées[10,11], la micro délétion 17q21.31 a été décrite en tant que nouvelle entité en 2006 par trois équipes différentes[12–14]. Dix patients, âgés de trois à 26 ans, ont été décrits jusqu’à présent. La fréquence de ce syndrome varierait entre 0,3 et 1 % des retards mentaux, selon les équipes[13,14], mais reste à évaluer. Les signes cliniques constants sont un retard de développe ment psychomoteur modéré à sévère (10/10) et une hypotonie (9/10). Très fréquemment sont observés un petit poids de naissance (7/10) mais une croissance postnatale dans les normes, un nez large avec une pointe bulbeuse (7/10) et des problèmes visuels divers (6/10) (cataracte, strabisme, hyper métropie). La dysmorphie faciale est discrète et comporte un front proéminent (3/10), un faciès allongé (5/10), des oreilles dysplasiques (4/10) et bas implantées (3/10), un blépharophi mosis (3/10), des fentes palpébrales orientées vers le haut et le dehors (4/10), une bouche ouverte (3/10), un palais ogival ou fendu (4/10). Des signes secondaires à l’hypotonie comme des problèmes d’alimentation et de succion nécessitant un gavage (5/10), une hyperlaxité articulaire (4/10), une scoliose (3/10), un pectus excavatum (3/10), une luxation congénitale de hanche (4/10) peuvent être rencontrés. Une dépigmentation (5/10), des convulsions (5/10) et des anomalies cérébrales à l’IRM (hypoplasie du corps calleux, élargissement ventricu

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laire, hydrocéphalie, anomalie de la substance blanche) (4/10) peuvent être observées. Enﬁn, de façon plus occasionnelle ont été rapportés une cryptorchidie (2/10), une trachéomalacie (1/ 10), une communication interauriculaire (CIA) (1/10), un pli palmaire transverse unique (1/10), un appendice sacré (1/10), une hydronéphrose (1/10), une hernie inguinale (1/10) et une surdité (1/10). Cette délétion survientde novoet a une taille de 500 à 700 kb. La région 17q21.31 est riche en duplicons (ou LCR) et comporte une inversion polymorphe d’une région de 900 kb qui déﬁnit deux haplotypes[15,16]. L’haplotype H2, porteur de l’inversion, est présent dans 20 % de la population caucasienne, mais il est plus rare dans les populations noires africaines et asiatiques. L’étude de l’origine parentale chez les patients porteurs d’une délétion 17q21.31 montre que celleci survient sur le chromosome transmis par un parent porteur d’un haplotype H2[12,13]. L’hypothèse mécanistique la plus probable est donc celle d’une recombinaison homologue non allélique (NAHR) entre les haplotypes H1 et H2 ou H2 et H2 au niveau des LCR ﬂanquant la délétion. Le mécanisme de NAHR n’est, en revanche, pas possible entre deux haplotypes H1[12]. Six gènes sont compris dans l’intervalle minimal commun délété de 500 kb. Parmi eux, le gènemicrotubule associated protein tau(MAPT) paraît un bon candidat pour les signes neurologiques. En effet, des gains de fonction de ce gène ont été décrits dans la démence frontotemporale[17]et certains variants sont associés à la paralysie supranucléaire progressive [18]. Les souris invalidées pour ce gène présentent une diminution de la densité et de la stabilité des microtubules, une faiblesse musculaire et des troubles du comportement[19,20]. D’autres gènes connus sont également emportés par la délétion commecorticotrophin releasing hormone receptor1 (CRHR1),intramembrane protease5(IMP5) ou Saitohin (STH). Enﬁn, une duplication réciproque de la microdélétion a récemment été rapportée chez une patiente[21]qui présentait un retard mental sévère, une petite taille, des difﬁcultés alimentaires néonatales, une microcéphalie, une hypotonie, une dysmorphie faciale (petit nez à pointe proéminente, petite bouche, palais ogival, micrognathie), des mains courtes avec des pouces larges et un hirsutisme.

2.2. Microdélétion 3q29 (OMIM 609425)

Cette microdélétion a tout d’abord été mise en évidence lors de l’exploration des extrémités subtélomériques des chromo somes par FISH ou MLPA chez des patients atteints de retard mental. Neuf patients ont été rapportés à ce jour[22–25]. La première analyse phénotypique a été réalisée en 2005 par Willatt et al.[25]. Ce syndrome est marqué par un retard constant des acquisitions et du langage et une croissance staturopondérale dans la limite basse de la normale. La dysmorphie faciale est peu caractéristique et très discrète. On peut toutefois noter un faciès long et étroit, un philtrum court, une racine du nez haute et des grandes oreilles. De façon plus occasionnelle ont été observées des anomalies des extrémités (doigts longs, clinodactylie des cinquième doigts, brachydactylie), une déformation thoracique

et une démarche ataxique. Plus rarement sont rapportées des otites à répétition, une hyperlaxité ligamentaire, une fente labiopalatine, une hypoplasie unguéale, une microcéphalie et des anomalies de la pigmentation cutanée. Bien que détectée le plus souvent par les kits de dépistage de remaniements subtélomériques, la microdélétion 3q29 est une délétion interstitielle. Elle emporte une région de 1,5 Mb contenant 22 gènes dont cinq sont connus (PYT1A,PAK2, MFI2,DLG1,BDH).PAK2etDLG1sont des homologues autosomiques de gènes responsables de retard mental lié à l’X, PAK3etDLG3. Les points de cassure distale et proximale sont identiques et situés au niveau de duplicons. Là encore, le mécanisme le plus probable est une recombinaison homologue non allélique.

2.3. La microdélétion 15q24

Bien que l’existence d’un phénotype spéciﬁque associé à la délétion de la région 15q24 ait déjà été pointée avec des méthodes de cytogénétique plus classiques (caryotype et FISH) [26], c’est en 2007 que Sharp et al. identiﬁent une microdélétion de 1,7 Mb de la région 15q24 par CGH array [27]. Cinq cas sont décrits à ce jour, tous de sexe masculin et âgés de dix à 33 ans[13,27,28]. Le phénotype comprend un retard mental modéré (QI : 60), une dysmorphie faciale caractérisée par une implantation haute des cheveux (5/5), des sourcils épais (5/5), un hypertélorisme (4/5), des fentes palpébrales obliques vers le bas et le dehors (4/5), un philtrum long et lisse (5/5) et une lèvre inférieure charnue (4/5), des problèmes ophtalmologiques (strabisme, microphtalmie, nys tagmus), une hyperlaxité articulaire, des anomalies des organes génitaux externes (micropénis, hypospadias) (4/5) et des extrémités (clinodactylie, brachydactylie, pouces hypoplasi ques ou mal implantés) (5/5). Les autres signes sont un retard de langage, un petit poids de naissance (3/5), une petite taille (3/5), une microcéphalie (3/5) et des oreilles dysplasiques (3/5). Plus rarement ont été décrits une hypotonie (2/5), des hernies (inguinales, ombilicales, hiatales, diaphragmatiques) (2/5), une surdité (2/5), un déﬁcit en hormone de croissance (2/5), une atrésie intestinale (2/5) et des anomalies cérébrales (corps calleux dysplasique, élargissement de la grande citerne). Ces cinq cas présentent une délétion chevauchante qui déﬁnit une région minimale critique de 1,7 Mb. Les points de cassure sont communs et surviennent au niveau de clusters de duplicons. Cette délétion résulte le plus probablement d’un mécanisme de recombinaison homologue non allélique (NAHR). L’origine parentale du chromosome délété a pu être étudiée dans trois cas, et à chaque fois la délétion est survenue sur le chromosome 15 d’origine maternelle.

2.4. La délétion (2)(q32.2q33)

Ce syndrome se distingue des précédents par le fait que la délétion est le plus souvent visible sur le caryotype conventionnel. Les points de cassure sont également assez variés. Une caractérisation de cette délétion par CGHarray chez quatre patients a permis de délimiter une région commune

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de 8,1 Mb[29]et de mieux en déﬁnir le phénotype associé. Celuici est caractérisé par un retard mental sévère (4/4), des troubles du comportement (agressivité, hyperactivité, anxiété) (3/4), des convulsions (3/4), un retard de croissance intrautérin (2/4) et postnatal (4/4) et des problèmes de succion–déglutition (4/4). La dysmorphie faciale se distingue par un faciès long (2/4), un front haut (2/4), des cheveux ﬁns (4/4), un philtrum court (1/4), des oreilles bas implantées et dysplasiques (3/4), une micrognathie (2/4), une fente palatine ou un palais ogival (4/4) et des anomalies dentaires (3/4). Il existe des anomalies des organes génitaux externes (micropénis) (3/4), des hernies inguinales (3/4) et plus rarement des malformations oculaires (sténose du canal lacrymal, colobome) (2/4), cardiaques (CIV) (1/4) ou cérébrales (2/4) (agénésie du corps calleux, hypoplasie du cervelet, ventricules élargis).

2.5. Deux autres nouveaux syndromes ?

En 2006, une délétion de 9,6 Mb de la région 14(q22q23) a été identiﬁée chez un patient atteint d’une anophtalmie bilatérale et d’une hypoplasie pituitaire[30]. Trois autres patients précédem ment rapportés et porteurs d’une délétion similaire présentent le même phénotype : anophtalmie bilatérale, absence des nerfs et du chiasma optiques, anomalies hypophysaires antérieures et postérieures à type d’hypoplasie ou d’ectopie, dysmorphie faciale (front haut, coins de la bouche tombants, petites joues), anomalies des oreilles avec un canal auditif petit ou absent et parfois des anomalies des extrémités (clinodactylie, syndactylie, brachydactylie). La délétion emporte entre autres le gène OTX2 dont des mutations ont été identiﬁées chez des patients porteurs d’anophtalmie. Elle inclut également plusieurs gènes du développement commeBMP4,SIX6(développement pituitaire) etSIX1(développement du conduit auditif). L’équipe de Ballif et al. a identiﬁé sur une série de 8789 patients atteints de retard mental étudiés en CGH array, quatre patients porteurs d’une délétion récurrente 16(p11.2p12.2) d’une taille de 7,1 à 8,7 Mb[31]. Cette délétion survient là aussi dans une région riche en duplicons, probablement par NAHR. Le phénotype est caractérisé par un faciès plat, des fentes palpébrales obliques vers le bas et le dehors, des oreilles bas implantées et dysplasiques, et des anomalies ophtalmologiques. On retrouve également une fente labiale/palatine, une cardiopathie, des otites, une petite taille, des anomalies des mains et des pieds, des difﬁcultés alimentaires, une hypotonie et un retard mental. D’autres études sont nécessaires pour conﬁrmer la descrip tion de ces deux nouveaux phénotypes.

3. Microduplications

Malgré la mise en place en routine des nouvelles techniques de quantiﬁcation du nombre de copies, les patients présentant une microduplication sont rarement rapportés. Nous détaille rons ici trois microduplications, miroir moléculaire de microdélétions fréquentes, pour lesquelles un phénotype clinique est maintenant décrit, ainsi que la duplication du gèneMECP2.

3.1. Microduplication 22q11.2 (OMIM 608363)

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Le premier cas de microduplication 22q11.2 a été rapporté par Eldmann et al. dans une famille dont le cas index était une ﬁllette de quatre ans présentant un retard psychomoteur, un retard de langage, une dysmorphie faciale et une insufﬁsance vélaire[32]. Plus récemment Ensauer et al. ont étudié en FISH 653 patients présentant un phénotype de syndrome Vélocar diofacial ou de DiGeorge[33]. Ils ont mis en évidence 6,1 % de microdélétion 22q11.2 et 1,5 % de microduplication 22q11.2 (dix patients dont trois formes familiales). D’autres études ont recherché la fréquence des microduplications 22q11.2. Dans une série de 175 ﬁlles adressées pour suspicion de syndrome de l’X fragile, deux présentaient une microduplication 22q11.2 [34]. Récemment Lu et al. ont étudié 1738 patients suspects d’anomalie chromosomique par la technique de CGHarray [35]. Sept cas de microduplication 22q11.2 pour 17 micro délétions ont été mis en évidence. Actuellement, plus de 50 patients ont été rapportés permettant de dégager un phénotype. Comme pour la microdélétion 22q11.2, il existe une grande variabilité phénotypique allant d’un phénotype subnormal à un syndrome polymalformatif. Les signes cliniques les plus fréquemment rapportés rappellent le syndrome vélocardiofacial ou le syndrome de DiGeorge. En effet, on retrouve une insufﬁsance vélaire associée parfois à une fente palatine (70 %), des anomalies urogénitales (40 %) et une cardiopathie de type conotroncale (20 %). Sont fréquemment associés à ces signes des troubles du langage, des troubles du comportement, un retard de croissance, des troubles auditifs et une dysmorphie faciale modérée (visage long et étroit, sourcils haut situés, hypertélorisme, fentes palpébrales obliques en bas et en dehors, nez bulbeux, macrostomie, microrétrognathisme). Le retard mental est léger à modéré[33,36,37]. Le chevauchement clinique entre les patients présentant une microduplication et une microdélétion 22q11.2 peut être expliqué par la présence en double dose du gèneTBX1. En effet, des mutations faux sens ont été mises en évidence chez des patients évoquant un syndrome de DiGeorge sans microdélétion 22q11.2[38]. Très récemment, Zweier et al. ont montré que les mutations faux sens du gèneTBX1se comportent comme des gains de fonction et que les mutations de type gain de fonction du gèneTBX1sont responsables d’un phénotype proches de celui produit par une haploinsufﬁsance du gèneTBX1. La majorité des ces microduplications sont la réciproque de la microdélétion 22q11.2 classique, soit 3 Mb [39].

3.2. Microduplication 7q11.23 (OMIM 609757)

La première microduplication 7q11.23, miroir de la microdélétion 7q11.23 responsable du syndrome de Wil liamsBeuren, a été rapportée par Sommerville et al. chez un garçon présentant un retard de croissance, une dysmorphie faciale modérée, un retard de développement global portant essentiellement sur le langage (sans trouble de l’audition) et une ataxie modérée[40]. Le morphotype facial était marqué par

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une dolichocéphalie, un front étroit et haut, des cils longs, un nez épais, un philtrum court, un rétrognathisme et une asymétrie faciale lors des cris. Au niveau des mains, était noté un pli palmaire transverse unique. Depuis, quelques cas isolés ont conﬁrmé l’existence de cette microduplication chez certains patients. Très récemment Berg et al. ont rapporté le phénotype clinique et neurocomportemental de sept patients [41]. Les patients étaient âgés de trois à 19 ans. Aucun ne présentait de retard de croissance pré ou postnatal. La dysmorphie faciale est inconstante et discrète[41,42]. Les signes les plus fréquents sont un front proéminent (4/7), un nez long et large (4/7), des lèvres ﬁnes (4/7) et un philtrum court (3/ 7). Sont également rapportés une hypotonie (3/7) et des crises d’épilepsies (2/7). Les malformations sont rares. Six patients sur sept ont un retard de développement moteur (marche entre 14,5 et 24 mois). Tous les patients ont un retard de langage. Au niveau du comportement, sont notés par ordre de fréquence une anxiété (4/7), une hyperactivité avec déﬁcit de l’attention (3/7), une agressivité (3/7), des mouvements stéréotypés (3/7) et un comportement répétitif (3/7) et des troubles de la communica tion comprenant une diminution des interactions sociales. Les capacités visuospatiales sont conservées. La présence de ce proﬁl neurocomportemental avec des troubles du langage et une dysmorphie discrète fait proposer à certains auteurs de rechercher cette microduplication 7q11.23 chez les patients autistes[41,42]. Le retard de langage marqué chez les patients présentant une microduplication 7q11.23 est frappant à la vue des relatives facilitées d’expression des patients présentant un syndrome de WilliamsBeuren. Il est probable qu’un gène localisé en 7q11.23, sensible au dosage génique, contribue au bon développement du langage humain[40]. De même, les troubles de la communication contrastent avec l’hypersociabilité des patients WilliamsBeuren. Dans l’étude menée par Berg et al., six des sept microdu plications ont une taille de 1,55 Mb, réciproque exacte de la microdélétion 7q11.23 classique[41]. Sur ces sept microdu plications, deux sont héritées d’une mère, a priori bien portante, laissant supposer une expressivité intrafamiliale variable comme cela a été décrit pour les microdélétions 22q11.2.

3.3. Microduplication 17p11.2 : syndrome de Potocki Lupski (OMIM 610883)

La microduplication réciproque de la microdélétion 17p11.2, responsable du syndrome de SmithMagenis, a été découverte en 2000[43]et a depuis été baptisée syndrome de PotockiLupski. En 2007, une description détaillée du phénotype et de la cytogénétique moléculaire a été réalisée à partir de 28 patients[44]. Les signes cliniques les plus fréquents sont un retard mental léger à modéré constant associé à différents troubles du langage (95 %) et des troubles autistiques (90 %), une hypotonie (90 %) et des difﬁcultés alimentaires (95 %). Des apnées du sommeil centrales et obstructives (80 %), des anomalies du tracé électroencéphalographique (85 %) et une hypermétropie (70 %) sont également observées. Des malformations cardiovasculai

res (50 %) et un retard de croissance intrautérin (30 %) sont plus rares. Sur le plan moléculaire, la région 17p11.2 est particuliè rement riche en duplicons et par conséquent, elle est le siège de très nombreux remaniements, récurrents ou non. Soixantetrois pour cent des patients atteints d’un syndrome de Potocki Lupski sont porteurs d’une duplication de 3,7 Mb, réciproque de la microdélétion 17p11.2 et impliquant les mêmes points de cassure. Les autres patients présentent des duplications plus atypiques allant de 1,3 à 15,2 Mb. Une région minimale critique de 1,3 Mb a été déﬁnie pour le syndrome de PotockiLupski. Elle englobe le gèneretinoic acid inducible 1(RAI1) dont des mutations ponctuelles sont responsables de la majorité des signes du syndrome de SmithMagenis[45,46]. Ce gène sensible au dosage génique joue probablement un rôle important dans la symptomatologie de la microduplication 17p11.2.

3.4. Microduplication Xq28 comprenant MECP2

La région chromosomique Xq28 est extrêmement riche en gènes impliqués dans le développement cérébral (MECP2, L1CAM. . .). En 2005, Van Esch et al. ont rapporté 13 patients quatre familles) avec une microduplication Xq28 comprenant le gène MECP2[47]. La première microduplication a été mise en évidence par la technique de CGH array avec une puce couvrant, en tuile (tiling path), l’ensemble du chromosome X. Les autres patients ont été dépistés par une technique de PCR quantitative et la taille des anomalies a été déﬁnie par FISH. Le phénotype clinique est caractérisé par ordre de fréquence par un retard mental sévère (100 %), une hypotonie (100 %) et une spasticité (100 %), une absence de langage (83 %), une absence de l’acquisition de la marche (58 %), des infections sévères (56 %), un décès avant 25 ans (55 %), une épilepsie (44 %) et une microcéphalie (20 %). Ce phénotype a depuis été conﬁrmé par plusieurs auteurs[48].

4. Discussion

Le développement de nouvelles techniques permettant le dépistage des déséquilibres génomiques de petite taille, en particulier la technique de CGHarray, a mis en évidence de nouvelles anomalies chromosomiques chez environ 10 à 20 % des patients présentant un retard mental isolé ou syndromique. Il est difﬁcile aujourd’hui d’évaluer la fréquence réelle de ces nouveaux syndromes (biais de publications) et leur intérêt pratique dans l’avenir. De plus, le taux d’anomalies mises en évidence dépend de la population étudiée (retard mental isolé ou syndromique), de la technique utilisée, méthode ciblée (FISH, MLPA, qPCR, QMPSF. . .) ou globale (CGHarray), et dans ce cas, du type de puce utilisée (BAC/PAC, oligos, SNP) et de son niveau de résolution (1 Mb, 500 kb, 6 kb)[49]. L’apport de la technique de CGHarrayen terme de détection de déséquilibres chromosomiques a été évalué à partir de plusieurs grandes séries de l’ordre de 10 % (anomalies subtélomériques exclues). De façon surprenante, peu de remaniements récurrents nouveaux ont été mis en évidence. En effet, Bailey et al. avaient

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estimé en 2002 que seulement 24 régions responsables de réarrangements chromosomiques récurrents, basés sur un mécanisme de type NAHR, étaient connues sur 169 possibles [50]. Il se peut que la plupart de ces microremaniements ne soient pas viables ou, au contraire, donnent un phénotype peu marqué ou pas de phénotype. Un autre point remarquable correspond au faible nombre de microduplications mises en évidence. En effet, en théorie, la mécanique de NAHR conduit à la formation de gamètes avec une microdélétion et de gamètes avec une microduplication dans une même proportion. En pratique, comme nous l’avons souligné, d’une part, peu de microduplications, en miroir des microdélétions connues, sont rapportées et, d’autre part, l’incidence des microduplications est inférieure aux micro délétions. Parmi les explications couramment avancées, on peut citer l’absence de phénotype. Enﬁn, très récemment Turner et al. ont montré que le nombre de gamètes détectés avec une microduplication était moins important qu’avec une micro délétion[51]. Cette différence reste inexpliquée. La technique de CGHarrayprésente des avantages incontestables, en particulier en ce qui concerne sa capacité à mettre en évidence des déséquilibres chromosomiques de 1 petites tailles. Par exemple, une puce Agilent de 244 k peut identiﬁer des remaniements chromosomiques de la taille d’un gène, soit un niveau de résolution 100 fois supérieur au caryotype. Dans un avenir proche, des puces encore plus résolutives vont être commercialisées avec un niveau de résolution de l’ordre de 3 kb (puces contenant un million d’oligonucléotides). Cette sensibilité accrue pose néanmoins plusieurs problèmes. Deux d’entre eux sont majeurs en pratique :

la signiﬁcation clinique des petites variations du nombre de copies vériﬁées par une technique indépendante. Le problème est d’autant plus important que cette anomalie est de très petite taille,de novoet correspond à un gain dans une région sans gène connu. Lee et al. ont récemment proposé des critères permettant de classer un CNV comme pathogène ou non pathogène[52]. Un CNV pathologique est caractérisé par le fait qu’il est hérité d’un parent porteur du même phénotype, qu’il est localisé dans une région riche en gènes, notamment en gènes morbides déjà associés à un phénotype clinique, qu’il est de grande taille (>3 Mb) et plus volontiers une délétion. À l’inverse, un CNV non pathologique est présent chez un parent en bonne santé, est rapporté dans des bases de données chez des individus sains, contient peu de gènes et est de petite taille ; la détection chez des personnes saines de variations du nombre de copie considérées actuellement comme des polymorphismes[53]. Une des difﬁcultés réside dans la possibilité d’une association entre la présence de ce « polymorphisme » et l’apparition de la maladie[54]. On peut souligner une situation particulière récemment décrite par Klopocki et al. qui ont trouvé chez tous les patients atteints d’un syndromethrombocytopeniaabsent radius syndrome(TAR) une microdélétion 1q21 identique de 200 kb[55]. Cette microdélétion est également retrouvée

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chez 32 % des personnes saines de la famille. Cette microdélétion est donc certainement nécessaire, mais pas sufﬁsante, pour développer un syndrome TAR.

Ces points, d’une particulière importance, seront développés dans un autre article de ce numéro. Une meilleure description des nouvelles pathologies chromosomiques est importante à double titre. Tout d’abord, elle permet aux cliniciens de suspecter le diagnostic dès la première consultation et donc de prescrire une étude ciblée. Outre la cohérence de la démarche, il y a là un double avantage : d’abord, mieux cibler les patients à étudier en CGHarray (question de coût ; une CGH array coûte environ 1000 euros), et par la suite arriver plus rapidement au diagnostic, diminuant ainsi l’errance médicale des patients. Ensuite, elle permet aux cliniciens de mieux informer les familles et de proposer une meilleure prise en charge de ces patients.

5. Conclusion

La technique de CGHarraya clairement montré son efﬁcacité et est devenue une méthode de choix pour le dépistage des microremaniements récurrents ou non dans le cadre de l’exploration des retards mentaux. Elle est en cours de transfert dans les laboratoires de diagnostic. L’utilisation à grande échelle de cette technologie devrait permettre de décrire de nouveaux syndromes chromosomiques et pourrait même, à terme, être proposée en période anténatale. Une meilleure connaissance et interprétation des polymorphismes sera alors nécessaire. De plus, la mise en évidence de microremaniements permet de poser un diagnostic et d’offrir aux parents un conseil génétique adapté, incluant la possibilité de proposer un diagnostic prénatal. Enﬁn, des corrélations phénotype/génotype ﬁnes pourraient aboutir à l’identiﬁcation de nouveaux gènes potentiellement impliqués dans le développement cérébral.

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