2ème cycle MIF item Immunoglobuline monoclonale Année Universitaire

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Niveau: Supérieur

mémoire

2ème cycle – MIF – item 126 – Immunoglobuline monoclonale Année Universitaire 2008-2009 Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes S. MARTY-GRES (Mise ligne 01/04/09 – LIPCOM-RM) ED Immunoglobuline monoclonale Lymphopoïèses B et T ?? T ? Pre pseudo-? Pro-T THYMUS Différenciation antigène-indépendante CD3- CD3+ CD3+ ?? ou ?? T mature T memoire CD3+ CSH PLC µ? ou? B i t µ ?L CD34+ IgM+ IgD- Immature SP - T DPTN CD4-CD8- CD4+CD8+ CD4+ ou 8+ IgM+ IgD+ B mature PERIPHERIE B memoire CD4+ ou 8+ IgG,A,E CD19+ CD27+mma urePre-B MOELLE OSSEUSE Différenciation antigène- indépendante Pro-B CD19+, CD10+ CD34+ CD19+, CD20+, CD21+ CD10+ CD34- mIgM- cIgM+ CD19+, CD20+, CD21+ CD10+ CD34- mIgM+ plasmocyte , CD20+, CD21+ CD10- , CD38+, CD138+, Différenciation antigène-dépendante Moelle osseuse Moelle osseuse B plasmocyte A. leucémies C. myélome CS proB préB immature B mature NAIF B mémoire B.

bilan complémentaire

anticorps des ig monoclonales

serum normal

ss ss

immunoglobuline monoclonale

gammapathies monoclonales

zone ?1

Voir

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Mémoire

PreB CD19+, CD20+, CD21+ CD10+ CD34-mIgM cIgM+

C. myélome

ème 2

Ac 3

Mise li ne 01/04/09 – LIPCOMRM Faculté de Médecine MontpellierNîmes

A. leucémies

proB

Moelle osseuse

B. lymphomes

Ganglion (ou rate)

Mutations somatiques

Switch

 TN CD4-CD8-

Immatur SP CD4+ ou 8+

 T DP CD4+CD8+

Moelle osseuse plasmocyte

,, mma ur CD19+,CD20+, CD20+,CD21+ CD21+CD10-plasmocyte CD10+ CD38+,CD34-CD138+, mIgM+ Différenciation antigène-dépendante

B mémoire

Clone 2

Bmature préB immature NAIF

Follicule lymphoïde

Lymphopoïèses B et

Ac 2

Clone 1

Ac 1

Clone 3

Clonalité-Immunoglobulinemonoclonale

ProB MOELLE CD19+, OSSEUSE CD10+ CD34+ Différenciation antigène-indépendante

ED Immunoglobuline monoclonale

Année Universitaire 20082009

cycle –MIF– item 126 – Immunoglobuline monoclonale

S. MARTYGRES

ème 2

cycle –MIF– item 126 – Immunoglobuline monoclonale

Electrophorèse des protéines sériques

ALBUMINE ZONE1 :1 antitrypsine, orosomucoïde,1 antichymotrypsine ZONE2 : haptoglobine, céruléoplasmine, globuline Gc,2 macroglobuline,lipoprotéines ZONE1 : transferrine  hémopexine ZONE2 :1 lipoprotéines, complément C3, IgA ZONE: IgG, IgA, IgM, (IgD, IgE)

Sang

Immunofixation ELP G A M K L ELP G A M K L

ELP G A M K L

S. MARTYGRES

G = 10,8 A = 1.8 M = 0.6

G = 2.9 A = 20.9 M = 0.17

= . A = 0,24 M < 0,1

ELP G A M K L

Sang

urines





 2

Année Universitaire 20082009

 1

Fréquence des isotypes dans les gammapathies monoclonales wBiclonal IgD 1% (7) 4% (32)Chaîne légère 7% (66)

IgG

57% (500)

Mise li ne 01/04/09 – LIPCOMRM Faculté de Médecine MontpellierNîmes

IgA 14% (120)

IgM 17% (146)

D’après la Mayo Clinic (R Kyle) 871 gammapathies monoclonales

ème 2

cycle –MIF– item 126 – Immunoglobuline monoclonale

Propriétés des Ig

Isotypiques :liées à la nature de la chaîne our e g , , , ,

Activité anticorps

-Précipitation au froid : CRYOGLOBULINES Protéines amyloïdogènes : AMYLOSE AL

Cryoglobulinémies

Ig précipitant au froid =ro riété h sico-chimiue 3 types Type 1: IgM ou G monoclonale Type 2 : IgM mono + IgG poly Type 3 : IgM poly + IgG poly

S. MARTYGRES

CryoI

CryoII

Année Universitaire 20082009

Différentes activités anticorps des Ig monoclonales

Calcium cuivre Activité exoanticorps Streptolysine O Staphylolysine Klebsielle Brucelle Rubéole CMV Mégluminéïoglycamide2-macroglobuline de cheval

Amylose AL

Dépôts de chaînes légères d’Ig

Feuillet Bêta

Mise li ne 01/04/09 – LIPCOMRM Faculté de Médecine MontpellierNîmes

Protofilament

Fibrilles

ème 2

cycle –MIF– item 126 – Immunoglobuline monoclonale

Diagnostic des gammapathies monoclonales Mayo clinic (R Kyle) 871 gammapathies monoclonales

SMM 5% (46)

Lymphoproliferative 3% (25) m l i i AL 12 11

Multiple myeloma 19% (180)

Other 3% (33) Macro 3% (27) Solitary or extramedullary 3% (33)

MGUS Fréquent > 50 ans : 1% Présence d’un clone Découverte fortuite +++ Potentiel évolutif NON systématique

’ Pas de symptôme (ni clinique ni biologique) Pasde«massetumorale»importante Il n’y a pas de gammapathies bénignes

S. MARTYGRES

Année Universitaire 20082009

Etiologies des Gammapathies monoclonales

MGUS

Myélome

Autres Sd lymphoprolifératifs

Amylose AL (conséquence de MGUS ou Myélome)

Amylose AL

Présence d’un clone MGUS Myélome

Propriété physico-chimiquedeschaînes légèresd’Ig = Protéines amyloïdogènes produites +++ DEPOTS AMYLOSE AL

rav t +++ car atte ntes Rénale Cardiaque SNP

Mise li ne 01/04/09 – LIPCOMRM Faculté de Médecine MontpellierNîmes

ème 2

cycle –MIF– item 126 – Immunoglobuline monoclonale

Risque évolutif des gammapathies monoclonales

Mayo clinic (R Kyle)

Years

Incidence amylose, lymphopathies, myélome après diagnostic d’une gammapathie monoclonale

Conduite à tenir

Examen clinique Douleurs osseuses, AEG, H calcémie, S neurologiques (compression / neuropathie), hyperviscosité, amylose Syndrome tumoral (exceptionnel ds myélome), syndrome infectieu Bilan biologique Électrophorèse protides + Immunofixation (sg+U) Dosage pondéral des Ig Protéinurie / 24 H Dosage des chaînes légères libres (sg+U) (ratio k/l : 0,26-1,65) NFS, frottis sanguin (rouleaux), VS, réticulocytes Myélogramme Ionogramme sanguin, urée, créatinine, calcémie Bilan radiologique Radiographie squelette entier (lacunes / tassements / démineralisation diffuse)

S. MARTYGRES

Année Universitaire 20082009

CAT devant une gammapathie monoclonale 1) Eliminer un myélome Examen clinique Σtumoral Conséquences de l’Ig monoclonale Biologie RX 2) Autres diagnostics Diagnostic d’élimination: MGUS

Bilan complémentaire

A visée pronostique CRP, beta-2-microglobulinemie,LDH

Index de prolifération Hypoalbuminemie, taux d’Ig MCl et Ig residuelles Si IgM, bilan particulier TDMthoraco-abdo-pelvienne(=/=myélomeengénéral)Cryoglobulinemie, Agglutinine froide, F Rhumatoide Autres, selon examen clinique, discuter: IRM Rachis (epidurite) EMG+vitessesdeconduction+anti-MAG(neuropathie périphérique) Échographie cardiaque (amylose, bilan pre-traitement)

Mise li ne 01/04/09 – LIPCOMRM Faculté de Médecine MontpellierNîmes

ème 2

cycle –MIF– item 126 – Immunoglobuline monoclonale

Principaux critères distinguant les MM des MGUS

Tx Ig monoclonale

PBJ Plasmocytes médullaires Atteinte rénale Anémie Hypercalcémie Lésions osseuses 2-microglobuline

PCLI (Index prolif) Evolution

Myélome Variable

MGUS <20g/lIgG < 10 g/l IgA

Oui<300mg/j >10% dystrophiques<10%nondystrophiques PossibleNon PossibleNon PossibleNon FréquentesNon FacteurpronosticNormale > 0.5%<0,5% AggravationStabilitéAggravation

Critères diagnostiques du South West Oncology Group (SWOG)

Critères mineurs

a–plasmocytosemédullaireentre10 et30%

b–picmonoclonalprésentmais<III

c–lésionsosseuses lytiques

d–baissedes autrestypesd’Immunoglobulines

The International Myeloma Working Group Br. J. Haematol. 2003; 121: 749

S. MARTYGRES

Année Universitaire 20082009

Critères diagnostiques du South West Oncology Group (SWOG)

Critères majeurs

I-Plasmocytome sur biopsie tissulaire

II–Plasmocytosemédullaire>30%

III–Composantmonoclonal

> 35 g/L s’il s’agit d’une IgG

> 20 g/L s’il s’agit d’une Ig

>/= 1g/24H si excrétion urinaire d’une chaîne légère en l’absence d’amylose

The International Myeloma Working Group Br. J. Haematol. 2003; 121: 749

Critères diagnostiques du South West Oncology Group (SWOG)

 1 critère majeur et 1 critère mineur (sauf a)

 3 critères mineurs (dont a + b)

The International Myeloma Working Group Br. J. Haematol. 2003; 121: 749

Mise li ne 01/04/09 – LIPCOMRM Faculté de Médecine MontpellierNîmes

ème 2

cycle –MIF– item 126 – Immunoglobuline monoclonale

Critères diagnostiques du South West Oncology group (SWOG)

Critères diagnostiques de gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS)

a Composant monoclonal < 30g/L

b – Plasmocytose médullaire < 10%

 ’ d’hypercalcémie, d’insuffisance rénale

The International Myelolma Working Group Br. J. Haematol. 2003; 121: 749

S. MARTYGRES

Année Universitaire 20082009

Critères diagnostiques du MMO Présence des 3 critères suivants Clone de plasmocytes médullaires10% et/ou urines (SAUF forme non sécrétante) Preuve de défaillance d’organe liée au désordre plasmocytaire prolifératif: CRAB Hypercalcémie115 mg/l Insuffénalecréat > 1,73 mmol/l Anémie: normochrome normocytaire Hb >2 g/dl sous la normale inférieure ou Hb < 10 g/dl Lésions osseusesBone): lésions lytiques, ostéopénie sévère ou fractures pathologiques

The International Myelolma Working Group Br. J. Haematol. 2003; 121: 749

Surveillance

Examen clinique Bilan biologique Électro horèse rotides Dosage pondéral des Ig Protéinurie des 24 H NFS Ionogramme sanguin, urée, créatinine, calcémie Dosage des chaînes légères libres (sg+U) (ratio k/l : 0,26-1,65)

Rythme (GM de signification indéterminée, myélome stade I) Si age < 70 ans x1 / 6 mois Si age > 70 ans x1 / an

Mise li ne 01/04/09 – LIPCOMRM Faculté de Médecine MontpellierNîmes

ème 2

cycle –MIF– item 126 – Immunoglobuline monoclonale

Cas clinique

Quelle données de l’interrogatoire devez vous faire

S. MARTYGRES

- Amaigrissement - Asthénie - Douleurs osseuses, radiculalgie

- Thrombose - Infections récidivantes - Syndrome polyuropolydipsique

Année Universitaire 20082009

Cas clinique

Mme C., 66 ans, consulte son médecin traitant pour une ’ ’ depuis 4 jours. Elle n’a pas de fièvre. Il évoque un chalazion mais prescrit un contrôle de la numération et de la VS. La numération est normale. La VS est à 97mm. L’électrophorèse révèle un pic d’allure monoclonale

Elle n’a pas d’antécédent notable hormis une HTA traitée par diurétique et une hypercholestérolémie sous lipanthyl

Cas clinique

Que recherchez vous à l’examen clinique ?

- Myélome : syndrome oedémateux, neuropa e, um ac on osseuse - LLC : adénopathies - Amylose : organomégalie

Quels examens biologiques prescrivezvous ?

- Immunofixation séri ue - Protéinurie des 24 heures et immunofixation des urines

- Myélogramme ?

Autres ?

Mise li ne 01/04/09 – LIPCOMRM Faculté de Médecine MontpellierNîmes

Année Universitaire 20082009

Electrophorèse des protéines sériques Immunofixation sérique

PHOS ALC mU/ml ASAT mU/ml ALAT mU/ml GGT mU/ml CK mU/ml LDH mU/ml Examen d’urine DIURESE PROTEINURIE

83 38 22 28 141 309

S. MARTYGRES

(34104) (1031) (1031) (732) (10149) (220450)

N: 150 000 à 400 000 N: 7 à 11

N: 4 000 à 10 000

: 1 500 ml : 0.075 g/24h

CYTOLOGIE sanguine

N: 2 000 à 7 500 N: 40 à 400 N: 0 à 200 N: 1 000 à 4 000 N: 100 à 1 000

N: 12 à 16 N: 35 à 47

N: 80 à 100 N: 27 à 33 N: 31 à 36 N: 11.5 à 15

: 13.3g/dl : 39,4%

: 82.0fl : 27,7pg : 33.7g/dl : 14.2%

: 249 000/mm3 : 8.6fl : 4 100/mm3

CELLULES NUCLEEES

HEMOGLOBINE HEMATOCRITE

PLAQUETTES VPM

2132/mm3 246/mm3 41/mm3 1189/mm3 492/mm3

: 52% : 6% : 1% : 29% : 12%

NEUTROPHILES EOSINOPHILES BASOPHILES LYMPHOCYTES MONOCYTES

  2



Bande étroite dans les IgG et Ig

........... GRANULEUX..................: 62% dont Myéloblastes : 1% Promyélocytes : 4% Myélocytes : 15% Polynucléaires : 42% CONCLUSION Moelle de densité normale présentant un très faible taux de plasmocytes parfois dystr phiques, non suffisant pour conclure à un myélome

cycle –MIF– item 126 – Immunoglobuline monoclonale

ème 2

ELP G A M K L

Albumine

Mise li ne 01/04/09 – LIPCOMRM Faculté de Médecine MontpellierNîmes

Pic monoclonal discret

FORMULE LEUCOCYTAIRE

VGM CHARGE HB CONCENTRATION HB COEF D’ANISOCYTOSE

ème 2 cycle –MIF– item 126 – Immunoglobuline monoclonale

Cas clinique

Quel diagnostic évoquez vous ?

- MGUS

Que lui proposez vous comme surveillance et comme traitement ?

S. MARTYGRES

Mise li ne 01/04/09 – LIPCOMRM Faculté de Médecine MontpellierNîmes

Année Universitaire 20082009

Voir