Exposé Topo optimisation2

Modéliser et ajuster son traitement

EXPOSE (commentaires résumés des projections) FIGURES
0 – Signification de quelques
I – Aperçu sur la pratique et l’utilité des représentations graphiques.
termes cités



Variabilité de la force physique pris comme exemple



1. Mise en évidence des périodes remarquables :
1 – Evolution, avec l’âge, de la
Poussée de l’adolescence
force physique d’un individu.
Stabilité relative de l’âge mûr

Perte de potentiel par accident ou maladie


2 – Etude statistique. Enquête sur
2. Introduction à la statistique. Seul le graphique peut faire penser que l’enquête porte peut-être sur une population
une population.
hétérogène (2 origines différentes ?)


3 – Groupement des mesures
3. La diversité mise en évidence par l’exemple précédent, concernant une même profession, est encore plus
effectuées par catégorie.
accentuée, selon la catégorie des individus.



Evolution du traitement antiparkinson en fonction des années de Prise en charge


4. En moyenne, les doses augmentent avec les années mais la dispersion est grande
4 – Répartition des doses ingérées

par 25 malades
5. Sauf exception, les hommes consomment plus de médicaments que les femmes :
5 - Différenciation entre
En moyenne, à 10 ans, 1400 mg d’équivalent L-Dopa au lieu de 1000 mg
Parkinsoniens masculins et

féminins


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II - Pharmacocinétique (PK). Notions élémentaires générales


IIa – Que deviennent les médicaments que l’on ingère ?


L-Dopa pris comme exemple.

Le traitement vise à la guérison d’une maladie ou au soulagement d’un malaise associé, par l’utilisation d’un

médicament dont l’effet sera ressenti quand ce médicament agira sur le siège du malaise : l’organe cible.

Disons tout de suite que la traitement des Parkinsoniens n’est pas un exemple de facilité :



6 - Trajet du médicament dans le
6. Le médicament, le plus souvent gélule ou cachet, est ingéré et rencontre beaucoup d’embûches dans le
système digestif.
système digestif (importance de l’alimentation, de la vidange gastrique et du transit intestinal), avant

d’être capté par la veine-porte pour arriver dans le sang,

7. puis subit l’action des enzymes hépatiques et pulmonaires pour atteindre la circulation générale : 7 -Transport du médicament vers
la circulation générale.
(biodisponibilité)


8 - Pertes en route.
8. Seule une portion libre est alors distribuée dans différents organes et tissus dont le cerveau : l’organe

cible


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IIb – Concentration plasmatique


Sur la figure 8, les différentes étapes du trajet du médicament sont dans un ordre exact, mais le médicament ingéré

ne les parcourt pas d’un bloc. La désagrégation dans l’estomac (cachet ou gélule) et son absorption se prolongent

tandis qu’une partie du médicament est déjà parvenue dans le sang circulant ou en phase d’élimination.



9. La concentration du médicament dans le sang constitue le bilan de ces opérations et présente toujours l’allure
9 – Représentation graphique du
d’une courbe en cloche : elle croît jusqu’à une valeur maximale (Cmax obtenue après un temps Tmax) puis
dosage plasmatique
décroît. La décroissance est exponentielle, la concentration diminue de moitié dans un intervalle de temps

caractéristique : la ½ vie (T ½ ) jusqu’à devenir nulle ou négligeable.

Les temps Tmax et T ½ varient avec les individus, entre des valeurs limites généralement données par les

notices et le Vidal.

On choisit une valeur moyenne pour la représentation simplifiée en utilisant des segments de droite, comme
indiqué sur la figure 9, ce qui lui conserve une précision suffisante.



10. Dose administrée
10 – Espace thérapeutique et
L’effet thérapeutique d’un médicament est généralement en grande partie lié à la valeur des concentrations
effets de la L-Dopa
plasmatiques (dans le sang). On peut observer :

• un seuil « plancher » dit thérapeutique (en dessous duquel aucun effet n’est obtenu)

• un seuil « plafond » dit critique (au delà duquel apparaissent des effets indésirables)

• entre les deux, un intervalle thérapeutique dans lequel les concentrations sont actives et non toxiques. La

dose adoptée doit être telle que la concentration maximum soit située dans cet intervalle.


11. Fréquence d’administration
11 – Fréquence d’administration
Problème posé :

• Parvenir rapidement à l’efficacité thérapeutique
• Maintenir une concentration active dans l’intervalle thérapeutique
• Eviter les accumulations toxiques
Une règle générale :
• La dose unitaire étant bien adaptée, l’intervalle entre prises est proche de la ½ vie du produit


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III. Autres considérations générales ou propres à la maladie de parkinson

Evolution de la maladie de Parkinson


12 . L’équilibre obtenu avec une dose unitaire adaptée et une fréquence d’administration adéquate n’est pas
12 – La fenêtre thérapeutique au fil
définitif.
des années
Au fil des années, la fenêtre thérapeutique se referme :

a) le seuil thérapeutique augmente (accoutumance au médicament, modification des paramètres

pharmacocinétiques de la L-Dopa par rapport au malade, perte plus importante des neurones dopaminergiques)

b) le seuil critique s’abaisse et les excès de la L-Dopa, tolérés au début du traitement, génèrent des complications

nouvelles :

• fluctuations d’effet : quand la couverture thérapeutique n’est plus assurée, le patient ressent à nouveau les
symptômes parkinsoniens, tremblements, akinésies, hypertonie et son confort devient discontinu (malaises
en début et fin de dose)

• effets indésirables : les excès de dosage, inutiles mais sans sanctions immédiates en début de traitement par
la L-Dopa, engendrent des complications très pénalisantes (dyskinésies) après quelques années (au voisinage

du maximum de concentration plasmatique, au milieu de dose).

L’ajustement du traitement doit prendre en compte ces deux difficultés.



Correction des fluctuations d’effet
13 – Il vaut mieux répéter les
13 . L’intérêt du fractionnement des doses est illustré par cette figure
doses qu’augmenter leur valeur
L’échelle de concentration est arbitraire (100 : concentration maximum obtenue avec 100 mg de L-Dopa, 200 : idem

pour 200 mg de L-Dopa en pharmacocinétique linéaire).

La posologie du patient devient inadaptée quand son seuil thérapeutique passe de 40 à 60, l’effet thérapeutique
obtenu passe de 4h30 à 3h (Fig. 13-1)
La valeur efficace de 60 est obtenue pendant 5h15 en doublant la dose (Fig. 13-2) tandis qu’elle est vérifiée
pendant 7h en répétant la même dose à intervalle de 3h (Fig. 13-3).
On remarquera aussi que, du même coup, la valeur maximale de la concentration plasmatique est beaucoup plus
basse (140 au lieu de 200) diminuant donc les risque de survenue des effets indésirables. Nous verrons que cette
préférence a des limites


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Chronobiologie


14 – Les variations d’effet
14 - Parmi les variations d’efficacité du traitement, que les malades ressentent, certaines sont périodiques et la
cycliques
médecine a appris à les connaître et à les utiliser. Les principales sont circadiennes, sur la durée du jour, comme

l’alternance veille/sommeil, et circannuelles (sur l’année) comme la succession des saisons, plus difficiles à

identifier pour la question qui nous intéresse.



Exemples de variations d’effet circadiennes

15 - Pour une même dose ingérée, dans cet exemple, la concentration maximum : Cmax, le temps de montée au
15 – V