MINISTÈRE DE LA JEUNESSE DE L'ÉDUCATION NATIONALE ET DE LA RECHERCHE
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Français
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2003
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Niveau: Secondaire, Lycée
MINISTÈRE DE LA JEUNESSE, DE L'ÉDUCATION NATIONALE ET DE LA RECHERCHE ÉCOLE PRATIQUE DES HAUTES ÉTUDES Sciences de la Vie et de la Terre MÉMOIRE présenté par Bertrand GOUDEAU pour l'obtention du diplôme de l'Ecole Pratique des Hautes Etudes TITRE : Etude des mécanismes moléculaires intervenant dans la genèse des myopathies à surcharge en desmine soutenu le 22 mai 2003 devant le jury suivant : Docteur Andràs PALDI Président Docteur Flore RENAUD-PAÏTRA Rapporteur Professeur Patrick VICART Examinateur Docteur Li ZHENLIN Examinateur Laboratoire de Génétique Moléculaire et Physiologique de l'E.P.H.E. Directeur : Pr Bernard MIGNOTTE () Laboratoire Cytosquelette et Développement du C.N.R.S (UMR 7000). Directeur : Dr Gill BUTLER-BROWNE () RÉSUMÉ La myopathie à surcharge en desmine est une maladie neuromusculaire évolutive familiale ou sporadique qui se caractérise par une faiblesse des muscles squelettiques. Certains patients présentent également une cardiomyopathie. Du point de vue histologique, on observe la présence d'agrégats de la protéine desmine au sein du tissu musculaire d'où le nom donné à cette pathologie. Cette myopathie d'origine génétique apparaît entre 30 et 40 ans. Les gènes responsables de la maladie sont la desmine, protéine du muscle de la famille des filaments intermédiaires dont le rôle est de maintenir l'agencement correct de l'appareil contractile dans l'espace cellulaire et l'alpha B-cristalline, une petite protéine de choc thermique qui interagit avec les protéines cellulaires et les protège des stress auxquels la
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- mémoire
MINISTÈRE DE LA JEUNESSE, DE L'ÉDUCATION NATIONALE ET DE LA RECHERCHE ÉCOLE PRATIQUE DES HAUTES ÉTUDES Sciences de la Vie et de la Terre MÉMOIRE présenté par Bertrand GOUDEAU pour l'obtention du diplôme de l'Ecole Pratique des Hautes Etudes TITRE : Etude des mécanismes moléculaires intervenant dans la genèse des myopathies à surcharge en desmine soutenu le 22 mai 2003 devant le jury suivant : Docteur Andràs PALDI Président Docteur Flore RENAUD-PAÏTRA Rapporteur Professeur Patrick VICART Examinateur Docteur Li ZHENLIN Examinateur Laboratoire de Génétique Moléculaire et Physiologique de l'E.P.H.E. Directeur : Pr Bernard MIGNOTTE () Laboratoire Cytosquelette et Développement du C.N.R.S (UMR 7000). Directeur : Dr Gill BUTLER-BROWNE () RÉSUMÉ La myopathie à surcharge en desmine est une maladie neuromusculaire évolutive familiale ou sporadique qui se caractérise par une faiblesse des muscles squelettiques. Certains patients présentent également une cardiomyopathie. Du point de vue histologique, on observe la présence d'agrégats de la protéine desmine au sein du tissu musculaire d'où le nom donné à cette pathologie. Cette myopathie d'origine génétique apparaît entre 30 et 40 ans. Les gènes responsables de la maladie sont la desmine, protéine du muscle de la famille des filaments intermédiaires dont le rôle est de maintenir l'agencement correct de l'appareil contractile dans l'espace cellulaire et l'alpha B-cristalline, une petite protéine de choc thermique qui interagit avec les protéines cellulaires et les protège des stress auxquels la
- mutation
- faiblesse des muscles squelettiques
- filaments intermédiaires
- mutations découvertes dans les gènes codant pour la desmine
- protéine
- transports cellulaires
- desmine
- gène de la desmine
- mde mutation
MINISTÈRE DE LA JEUNESSE, DE L’ÉDUCATION NATIONALE ET DE LA RECHERCHE ÉCOLE PRATIQUE DES HAUTES ÉTUDES Sciences de la Vie et de la Terre MÉMOIRE présenté par Bertrand GOUDEAU pour l’obtention du diplôme de l’Ecole Pratique des Hautes Etudes TITRE :Etude des mécanismes moléculaires intervenant dans la genèse des myopathies à surcharge en desmine soutenu le 22 mai 2003 devant le jury suivant : DocteurAndràs PALDIPrésident DocteurFlore RENAUD-PAÏTRARapporteur ProfesseurPatrick VICARTExaminateur DocteurLi ZHENLINExaminateur Laboratoire de Génétique Moléculaire et Physiologique de l’E.P.H.E. Directeur : PrBernard MIGNOTTE (frenaud@genetique.uvsq.fr) Laboratoire Cytosquelette et Développement du C.N.R.S (UMR 7000). Directeur:DrGill BUTLER-BROWNE (vicart@ext.jussieu.fr) RÉSUMÉ La myopathie à surcharge en desmine est une maladie neuromusculaire évolutive familiale ou sporadique qui se caractérise par une faiblesse des muscles squelettiques. Certains patients présentent également une cardiomyopathie. Du point de vue histologique, on observe la présence d’agrégats de la protéine desmine au sein du tissu musculaire d’où le nom donné à cett pathologie. Cette myopathie d’origine génétique apparaît entre 30 et 40 ans. Les gènes responsables de la maladie sont la desmine, protéine du muscle de la famille des filaments intermédiaires dont le rôle est de maintenir l’agencement correct de l’appareil contractile dans l’espace cellulaire et l’alpha B-cristalline, une petite protéine de choc thermique qui interagit avec les protéines cellulaires et les protège des stress auxquels la cellule est soumise. De nombreuses mutations ont été découvertes dans le gène de la desmine et une seule dans le gène de l’alpha B-cristalline. Le but de notre travail est de mettre en évidence de nouvelles mutations dans ces deux gènes à partir d’échantillons d’ADN génomique de patients atteints de myopathie
à surcharge en desmine. D’autre part, les domaines d’interaction de l’alpha B-cristalline avec la desmine restent inconnus à ce jour. Le deuxième axe du projet consiste à déterminer ces domaines d’interaction. Pour cela, nous avons couplé laGFPà l’alpha B-cristalline et ses sous-domaines et observé la localisation cellulaire des différentes protéines de fusion après un stress thermique. Chez un patient, l’étude du gène de la desmine et du gène qui code l’alpha B-cristalline nous a permis de mettre en évidence, une nouvelle mutation hétérozygote dans la desmine, la Q389P. La mutation, localisée dans une région très importante pour le processus de polymérisation de la protéine, déstabilise le réseau de desmine et fragilise les fibres musculaires du patient. Nos résultats montrent que les domaines d’interaction de l’alpha B-cristalline avec la desmine se situent dans le sous-domaine N-terminal ou alpha-cristalline de la protéine et que le sous-domaine N-terminal est essentiel pour la formation de la structure oligomérique de l’alpha B-cristalline. De nouveaux travaux avec l’alpha B-cristalline fusionnée à laGST et purifiée permettront de déterminer de façon plus précise les domaines d’interaction de la protéine avec la desmine. INTRODUCTION I Les réseaux du cytosquelette page 2 I.1 Les microtubules page 2 I..2 Les microfilaments page 4 I.3 Les filaments intermédiaires page 5 II Les filaments intermédiaires page 8 II.1Structure des protéines de filaments intermédiaires page 8 II.1.1Domaine central page 8 II.1.2Domaines amino et carboxy-terminaux page 10 II.2De la protéine au filament page 11 II.2.1Du dimère au tétramère page 11 II.2.2Du tétramère au filament page 11
TABLE DES MATIÈRES
