Deficiencia genética de proteínas surfactantes y patologia pulmonar

Bol SCCALP supl 2 - 116p 26/4/07 13:22 Página 38
BOL PEDIATR 2007; 47(SUPL. 2): 38-47
Protocolos de Patología respiratoria
Deficiencia genética de proteínas surfactantes y patologia
pulmonar
A. BLANCO QUIRÓS
Area de Pediatría. Instituto de Biología y Genética Molecular (IBGM). Universidad de Valladolid. Valladolid
BIOLOGÍA DE LAS PROTEÍNAS SURFACTANTES (PS) de lípidos a la pared alveolar. Es un agente protector del
En el pulmón se sintetizan fosfolípidos y proteínas que factor surfactante frente a proteasas e inhibidores, por
de forma conjunta rebajan la tensión superficial alveolar evi- lo que su principal función ocurre en alteraciones y situa-
(3)tando que ocurra una atelectasia al final de la espiración. ciones de agresión . Es una pieza fundamental de la
Aunque los lípidos son los que ejecutan la acción directa inmunidad innata local pulmonar. Se ha señalado su acti-
sobre la tensión superficial, hay varias proteínas que regu- vidad de opsonina, favoreciendo la fagocitosis de bac-
(1,2)lan esa actividad surfactante . Entre las proteínas identi- terias y virus, al menos herpes e influenza, y produciendo
(3)ficadas hasta ahora hay dos glicoproteínas de la familia de radicales de oxígeno con capacidad bactericida .
las colectinas, denominadas surfactantes A y D (PS-A y PS- - Deficiencia de SP-A. En ratones carentes de PS-A, y nor-
D) y otras dos pequeñas proteínas, muy hidrofóbicas, la PS- malidad de las restantes PS, no hay alteraciones respi-
B y la PS-C, que son las incluidas en los preparados comer- ratorias mecánicas. Es probable que la deficiencia de PS-
(3)ciales . Además, también participan unas moléculas trans- A repercuta más sobre las infecciones que sobre la fun-
(2)portadoras denominadas ABCA (ATP-Binding Casette A). ción respiratoria .
(Fig. 1).
Proteína surfactante B
Proteína surfactante A - Genética. Está codificada por un pequeño gen de unas
- Bioquímica y genética. La PS-A es la más abundante 2.000 pares de bases (pb) situado en el brazo corto del
y, como la PS-D, pertenece a la familia de las colectinas cromosoma 2 (Fig. 2). Tiene 11 exones y el RNAm defi-
(2)caracterizadas por tener un dominio de tipo colágeno . nitivo codifica un péptido de 381 aminoácidos que actúa
Es una molécula muy compleja con 18 cadenas peptídi- como molécula pre-activa (proPS-B), luego pierde gran
(3)cas enlazadas entre sí en forma helicoidal . Está codifi- parte de su composición hasta adquirir la estructura de
(4)cada por dos genes muy relacionados. Hasta ahora no la PS-B madura que tiene 79 aminoácidos . Esta molé-
(2)se comunicó ninguna deficiencia genética de PS-A . cula activa prácticamente solo conserva la porción codi-
- Fisiopatología. La PS-A se sintetiza principalmente en ficada por los exones 6 y 7. Se conocen más de una trein-
las células alveolares tipo II, pero en el pulmón fetal tam- tena de mutaciones repartidas por todos los exones,
bién se expresa en tráquea y otras localizaciones respi- excepto el 3, siendo su mecanismo de todos los tipos,
(2)ratorias . Participa con las restantes PS en la adhesión mutaciones cde lectura errónea, sin sentido, inserciones
Correspondencia: Prof. Alfredo Blanco Quirós.Facultad de Medicina Pediatría. C/ Ramón y Cajal, Nº 5. 47005 Valladolid.
Correo electrónico: ablanco@ped.uva.es
© 2007 Sociedad de Pediatría de Asturias, Cantabria, Castilla y León
Éste es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Reconocimiento-NoComercial de Creative Commons
(http://creativecommons.org/licenses/by-nc/2.5/es/), la cual permite su uso, distribución y reproducción por cualquier medio para fines no comerciales,
siempre que se cite el trabajo original.
38 VOL. 47 SUPL. 2, 2007Bol SCCALP supl 2 - 116p 26/4/07 13:22 Página 39
A. BLANCO QUIRÓS
Composición del factor surfactante Proteína surfactante B
Fosfatidilcolina 123 4 56 78 9 10 11
insaturada
gen20%
Cromosoma 2p
RNAm
Lípidos
1 201 279neutrosFosfatidilcolina
péptido8%saturada
50%
pro-PS-B
Fosfatidil-
PS-B maduraglicerol
8%
Otros Figura 2. El gen de la PS-B tiene 11 exones, de los que el 11 y parte
fosfolípidos del 1 y del 10 no son copiados en RNAm. El péptido precursor
8% tiene381 aminoácidos y por proteolisis se convierte en una peque-
Proteínas surfactantes ña molécula de pro-PS-B. La PS-B madura, de 79 aminoácidos es
6% guardada en los cuerpos lamelares y finalmente eliminada a la
interfase aire-líquido de los alveolos donde reacciona con los lípi-
Figura 1. Porcentaje de los distintos componentes del factor sur- dos formando monocapas y bicapas estables (en negro se señalan
factante. Las proteínas surfactantes solo suponen un 6%, pero su los exones que codifican la proteína madura y en punteado los que
importancia funcional es muy alta. no se copian en RNAm).
con cambio de marco, etc. Sin embargo, en casi dos ter- - Deficiencia de PS-B. El primer caso de SDR neonatal
cios de los casos se encuentra la misma mutación letal de causa genética precisamente se debió una defi-
(7)(121ins2) que consiste en la eliminación de 1 par de bases ciencia de PS-B . Para que haya repercusión clínica se
y su sustitución por otras 3, o sea inserción de 2 pb en el precisa la afectación de ambos alelos, por consiguiente
(4)exon 4, en el lugar que corresponderá al codón 121 del el patrón de herencia es autosómico recesivo . En rato-
(5)RNAm . Las mutaciones del gen PS-B son raras. En nes heterocigotos se vieron minusvalías, como peor
EEUU se calculó que la mutación 121ins2 ocurre en defensa al trauma oxidativo, lo que no fue comprobado
1/1.000 cromosomas, como supone un 60% de todas las en humanos, aunque los estudios son todaavía insufi-
mutaciones y es un proceso recesivo, el resultado es que cientes, de momento se continúa aceptando sólo el patrón
la deficiencia ocurriría en <1 caso /millón de habitan- recesivo. En los neonatos fallecidos las lesiones más
tes. Sin embargo hay diferencias raciales siendo más comunes son depósito de material eosinofílico PAS-posi-
común en otras zonas, como el norte de Europa. tivo, descamación epitelial, grandes macrófagos con
(6)- Fisiopatología. La PS-B aunque también aparece en epi- inclusiones lamelares y acúmulo de PS-A y de PS-C .
telio bronquiolar no ciliado, sólo alcanza funcionalidad
(6)plena en las alveolares de tipo II . Los corticoides son Proteína surfactante C
el estimulo más potente conocido, mientras que el ON, - Genética. La PS-C está codificada por un gen de unos 3.500
(6)la insulina y el TGFb inhiben la síntesis de PS-B . Algu- pb con 6 exones, situado en el brazo corto del cromosoma
(7)nas mutaciones ocasionan la ausencia de PS-B, otras codi- 8, que se transcribe en un RNAm de unos 900 pb (Fig.
fican una proPS-B anómala, incapaz de convertirse en 3). La proteína codificada tiene 191 aminoácidos y corres-
PS-B funcionante. En ciertas deficiencias de PS-B hay ponde a la proPS-C que posteriormente se modifica y se
cantidades anormales de PS-C indicando una relación convierte en la forma activa (PS-C) de 34 aminoácidos
(9)funcional entre la síntesis de ambas proteínas. en los cuerpos lamelares de los neumocitos tipo II .
BOLETÍN DE LA SOCIEDAD DE PEDIATRÍA DE ASTURIAS, CANTABRIA, CASTILLA Y LEÓN 39Bol SCCALP supl 2 - 116p 26/4/07 13:22 Página 40
Deficiencia genética de proteínas surfactantes y patología pulmonar
(8,9)de madurar a PS-C . Otro posible mecanismo de enfer-
Proteína surfactante C
medad, que gana adeptos, es que cualquier de las dos
I II III IV V VI moléculas (pro-PS-C y PS-C) en su anómala expresión
gen
estructural se comporten como tóxicos, quizás por su
Cromosoma 8p (4,8,13)elevada hidrofobia . Sería un mecanismo lesional
RNAm parecido al presente en la deficiencia de a-1 antitripsina
(5)en el hígado .
1 24 58 120 197
péptido - Ensayos terapéuticos. Al sospecharse que se trata de
S S una enfermedad causada por depósito de una molécu-
24 58 la conformacionalmente anómala se ensayó tratar esta
pro-PS-C SS neumopatía con fenilbutirato que rompe las proteínas
24 mal dobladas, como ya se había hecho en la deficiencia58
PS-C madura
de a-1 antitripsina o en la fibrosis quística por depósito
(5)de proteína FQ anómala .
Figura 3. El gen de la PS-C tiene 6 exones de los cuáles el 6 y parte
del 1 del 5 no traducen en RNAm. El péptido primitivo contiene
197 aminoacidos y sufre una curvatura helicoidal provocada por Proteína surfactante D
enlaces S-S. Finalmente, tras un proceso proteolítico quedará redu- - Genética. La PS-D es muy similar a la PS-A, también es
cido a una PS-C madura de tan solo 34 aminoácidos que corres-
u